免疫性血小板减少症（ITP）的核心病理特征在于血小板破坏加速与生成不足，患者因此面临从皮肤瘀斑到颅内出血等不同程度的出血威胁。在ITP的全程管理中，血小板计数始终是衡量疾病严重程度与治疗应答的关键指标。然而，血小板数值与出血风险之间并非简单的线性对应关系——部分患者在血小板相对“安全”时仍会发生临床出血，而另一些患者即使血小板极低也无明显出血表现。这种“分离现象”提示，单纯依赖血小板计数来指导临床决策存在固有局限。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），已获批用于既往治疗无效或复发的成人慢性ITP。其关键III期研究及长期扩展数据，为理解TPO-RA治疗中血小板计数与出血风险的动态关联提供了重要依据。近年来，围绕海曲泊帕在持续性ITP、儿童ITP以及艾曲泊帕转换治疗等不同场景下的疗效与安全性证据陆续发表，进一步丰富了临床决策的参考基础。
本文将结合上述关键临床研究数据，系统梳理海曲泊帕治疗期间血小板计数的监测节点、应答标准与出血评估工具，探讨如何实现血小板计数与出血风险的同步、动态评估，以期为临床实践提供可操作的参考思路。
血小板应答的量化标准：从"≥50×10⁹/L"说起
在ITP治疗领域，血小板计数≥50×10⁹/L被广泛视为治疗应答的核心阈值，这一标准在海曲泊帕的关键III期研究中得到了明确应用。该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03222843）纳入了既往治疗无效或复发的成人ITP患者，分别给予海曲泊帕2.5 mg每日一次（HETROM-2.5组）、5.0 mg每日一次（HETROM-5.0组）或安慰剂治疗10周。主要终点设定为治疗8周后血小板计数≥50×10⁹/L的患者比例[1]。
结果显示，HETROM-2.5组和HETROM-5.0组的主要终点达成率分别为58.9%（OR 25.97，95% CI 9.83–68.63，P<0.0001）和64.3%（OR 32.81，95% CI 12.39–86.87，P<0.0001），而安慰剂组仅为2.3%[1]。上述结果确立了海曲泊帕在成人ITP中的疗效基础。
值得注意的是，在2025年发表的针对持续性ITP（病程3–12个月）的post-hoc分析中，海曲泊帕同样表现出稳健疗效：HETROM-2.5组和HETROM-5.0组的主要终点达成率分别为68.8%和74.3%，显著高于安慰剂组的7.7%[2]。这提示在疾病相对早期阶段启动TPO-RA治疗，同样有望获得良好的血小板应答。
从临床实践角度看，血小板计数≥50×10⁹/L不仅是研究设定的终点，更是日常诊疗中的重要分水岭。达到该水平通常意味着自发性出血风险显著降低，患者得以脱离紧急干预的“警戒区”。但需要强调的是，这并非治疗的最终目的。维持稳定且安全的血小板水平、切实减少出血事件并改善生活质量，才是长期管理的核心所在。
出血评估不能仅看血小板数值：WHO出血分级与临床监测
尽管血小板计数客观且易于量化，但ITP患者的实际出血风险受多种因素共同影响，包括年龄、合并用药（如抗血小板药物）、合并症（如高血压）、日常活动水平以及血小板功能的个体差异。因此，在海曲泊帕治疗期间，对出血事件进行系统评估与监测血小板计数具有同等重要性。
在海曲泊帕III期研究中，出血事件被列为重要的安全性终点加以记录。数据显示，治疗期间海曲泊帕组患者的出血事件发生率较安慰剂组显著降低。在长期扩展研究中，339例接受海曲泊帕治疗的患者里，74.9%至少一次达到血小板计数≥30×10⁹/L且至少为基线血小板计数的两倍，42.5%的患者在≥75%的评估时间点维持了应答[3]。这些数据表明，持续稳定的血小板应答与出血风险的降低密切相关。
在日常诊疗中，WHO出血分级是应用最为广泛的标准化评估工具：0级为无出血；1级为皮肤瘀点、瘀斑或微量黏膜出血；2级为明显的黏膜出血（如鼻衄、牙龈出血）但无需医疗干预；3级为需要医疗干预的出血（如需要输血的消化道出血）；4级为危及生命的出血（如颅内出血）。建议在海曲泊帕治疗期间的每次随访中，常规记录WHO出血分级，尤其需警惕从0–1级向2级及以上进展的趋势。
此外，一项纳入1698例ITP患者的荟萃分析显示，TPO-RA组血栓栓塞事件为26例，对照组为4例，但两组间差异无统计学意义（OR=1.76，95% CI 0.78–4.00，P=0.18）[4]。这意味着在血小板计数回升过程中，虽然需要关注潜在的血栓风险，但现有证据尚不支持TPO-RA会显著增加血栓事件。临床实践中，若发现血小板计数快速上升或超出正常范围，应及时调整剂量以避免过度升高。
海曲泊帕治疗期间，血小板计数的监测频率不应一成不变，而需根据所处治疗阶段进行动态调整。从关键临床研究中，可以提炼出具有一定实践指导意义的监测框架。
在III期研究的双盲治疗期（10周），为了捕捉早期应答信号，血小板计数的评估频率相对较高。数据显示，海曲泊帕起效迅速，多数应答者在治疗开始后早期即出现血小板计数上升[1]。在从艾曲泊帕转换为海曲泊帕的post-hoc分析中，63例完成14周艾曲泊帕治疗后转换的患者，转换前应答率为66.7%，转换后升至88.9%；其中转换前血小板计数<30×10⁹/L的12例患者中，有8例（66.7%）在转换后获得了应答[5]。这一发现提示，在药物转换场景中海曲泊帕仍可能带来额外的血小板获益，同时也强调了转换期间加强监测的必要性。
在长期扩展研究中，194例进入剂量递减至停药阶段的患者中，171例（88.1%）出现复发，中位复发时间为15.0天（95% CI 14.0–16.0）[3]。这一数据对临床具有重要启示：尝试减量或停药时，血小板计数可能在较短时间内快速回落。因此建议在减量初期每周检测血小板计数，待病情稳定后再延长至每2–4周一次。
对于儿童ITP患者，2026年发表的III期研究提供了关键的年龄特异性数据。该研究纳入88例6–17岁儿童及青少年，海曲泊帕组第10周血小板计数≥50×10⁹/L的比例为61.4%，而安慰剂组仅为9.7%（绝对差异52.7个百分点，95% CI数据来自该研究）[6]。儿童患者的监测还需额外考量生长发育、活动水平（如体育活动中的创伤风险）以及服药依从性等因素。
综合现有证据，较为合理的监测节奏为：治疗启动初期（前4周）每周检测血小板计数；稳定应答期（4–12周）每2周检测一次；长期维持期（12周后）每4周检测一次；而在剂量调整或药物转换期间则恢复至每周检测。每次随访均应同步完成WHO出血分级评估。
从"数值达标"到"临床获益"：血小板计数与出血风险的整合评估
将血小板计数与出血风险进行整合评估，是海曲泊帕治疗期间临床决策的核心环节。这种整合绝非简单的“达标即安全”，而是要求医生充分理解不同血小板水平所对应的出血风险谱，并结合患者的个体特征作出综合判断。
从海曲泊帕的研究数据来看，血小板计数≥50×10⁹/L是治疗应答的基准线，达到该水平后自发性严重出血的风险大幅降低。但在实际操作中需注意以下分层：血小板计数<30×10⁹/L时，即使暂无明显出血表现，也应视为高风险状态，需积极干预并加密监测；30–50×10⁹/L区间属于“灰色地带”，出血风险因人而异，需结合WHO出血分级与个体危险因素综合权衡；≥50×10⁹/L时，自发性出血风险虽显著下降，但创伤性出血风险依然存在。
在海曲泊帕长期扩展研究中，74.9%的患者至少一次达到血小板计数≥30×10⁹/L且至少为基线两倍[3]，这一指标反映了治疗所带来的具有临床意义的血小板提升。对临床医生而言，评估治疗是否“有效”时，不应仅盯着血小板计数是否跨过某一特定阈值，更应关注：出血事件是否真正减少、是否仍需联合急救治疗、血小板计数的波动幅度如何，以及患者自我报告的生活质量有无改善。
上述结果提示，海曲泊帕治疗期间血小板计数与出血风险的同步评估宜遵循“双轨并行”原则：一轨为定期的实验室血小板监测，重点关注绝对数值及其变化趋势；另一轨为每次随访时的标准化出血评估（WHO出血分级），重点考察出血事件的频率、严重程度和诱发因素。当两条轨道出现“分离”——例如血小板已达标但仍有临床出血，或血小板偏低却无出血表现——应优先排查影响出血风险的其他潜在因素，而非直接调整海曲泊帕剂量。
海曲泊帕作为我国自主研发的TPO-RA，其关键III期研究及后续系列分析，为ITP治疗中血小板计数与出血风险的同步评估提供了系统的循证支持。核心数据显示，海曲泊帕2.5 mg和5.0 mg剂量组治疗8周后血小板计数≥50×10⁹/L的应答率分别为58.9%和64.3%，显著优于安慰剂[1]；在持续性ITP人群中同样展现出稳健疗效[2]；长期扩展研究中74.9%的患者获得了具有临床意义的血小板提升[3]。
立足临床实践，本文的核心启示可归纳为以下几点：第一，血小板计数≥50×10⁹/L是评估治疗应答的重要阈值，但不应被视为唯一目标，稳定维持安全血小板水平并切实减少出血事件才是长期管理的关键；第二，WHO出血分级应纳入每次随访的常规评估流程，与血小板计数共同构成“双轨”监测体系；第三，监测频率需随治疗阶段动态调整，启动初期和剂量调整期应适当加密，稳定期则可延长间隔；第四，在药物转换场景中，海曲泊帕可能带来额外的血小板应答获益，转换期间的密切监测不可或缺[5]。
当然，现有证据仍存在一定局限。海曲泊帕的关键研究主要在中国人群中开展，其在其他种族人群中的疗效与安全性数据有待补充；长期扩展研究的随访时间相对有限，超长期（>2年）的血小板稳定性与出血风险数据仍然缺乏；血小板计数与出血风险之间的定量关系模型也尚未在该治疗人群中专门建立。此外，关于治疗期间血小板功能的变化及其对出血或血栓风险的具体影响，目前提供的直接证据依然有限。
总体而言，在海曲泊帕治疗期间，将血小板计数监测与标准化出血评估有机结合，并根据治疗阶段和患者个体特征制定个性化方案，是在确保安全的前提下追求稳定应答的合理路径。未来仍需更大样本的真实世界研究和更长周期的随访数据，以进一步优化血小板计数与出血风险的同步评估策略。
参考文献
[1] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):37. doi: 10.1186/s13045-021-01047-9.
[2] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Hetrombopag for patients with persistent primary immune thrombocytopenia: a post hoc analysis of a multicenter, randomized phase Ⅲ trial. Res Pract Thromb Haemost. 2025;9(7):103205. doi: 10.1016/j.rpth.2025.103205.
[3] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Dose tapering to withdrawal stage and long-term efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia: Results from an open-label extension study. J Thromb Haemost. 2022;20(3):716-728. doi: 10.1111/jth.15602.
[4] Shen N, Qiao J, Jiang Y, et al. Thrombopoietin receptor agonists use and risk of thrombotic events in patients with immune thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Biomed Rep. 2024;20(3):44. doi: 10.3892/br.2024.1732.
[5] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Switching from eltrombopag to hetrombopag in patients with primary immune thrombocytopenia: a post-hoc analysis of a multicenter, randomized phase III trial. Ann Hematol. 2024;103(7):2273-2281. doi: 10.1007/s00277-024-05826-5.
[6] Wu R, Gao J, Liu Y, et al. Efficacy and safety of hetrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist, in children and adolescents with immune thrombocytopenia: results from a randomized, multicenter, placebo-controlled phase 3 trial. J Hematol Oncol. 2026;19(1). doi: 10.1186/s13045-026-01790-x.
孟繁明发布于 20小时前
收藏专家
