化疗所致血小板减少症（CTIT）是实体瘤化疗期间最常见的血液学并发症之一。尤其在含吉西他滨、铂类或替莫唑胺的方案中，这一问题尤为突出。当血小板计数低于70×10⁹/L时，临床管理往往陷入两难[2]。以往常用的应对策略——降低化疗剂量强度或延迟给药——虽能暂时规避出血风险，却不可避免地牺牲了肿瘤缓解率与生存获益。血小板输注虽然起效迅速，但通常仅在血小板低于25×10⁹/L时出血风险才显著升高，且面临血源紧张和同种免疫等现实限制[2]。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的出现为CTIT管理打开了新思路。海曲泊帕作为中国自主研发的口服非肽类TPO-RA，已于2021年获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），其在CTIT领域的III期研究正在推进中[6]。2024年发表的一项II期随机对照研究首次以高级别证据证实了海曲泊帕在CTIT管理中的疗效[1]，随后多项真实世界研究进一步丰富了其临床应用数据。
然而，一个关键临床问题始终悬而未决：海曲泊帕应当在CTIT的哪个节点启动？是等待血小板深度下降后“补救”，还是在化疗后早期“预防性”介入？ 本文将结合现有研究证据，系统梳理海曲泊帕在CTIT管理中的介入时机及其背后的循证逻辑。
CTIT对肿瘤治疗的影响远不止于出血风险本身。Kuter在2022年发表于Haematologica的综述中指出，当血小板计数低于70×10⁹/L时，临床通常会选择降低化疗剂量强度或更换方案，而相对剂量强度（RDI）的下降与肿瘤缓解率降低及生存期缩短明确相关[2]。这种困境在日常诊疗中极为常见——化疗周期不能随意推迟，但血小板迟迟不升，治疗计划便难以顺利执行。
CTIT的发生受多种因素共同影响，包括患者年龄、肿瘤类型、既往化疗周期数、骨髓受侵程度以及具体化疗方案等[2]。其中，含吉西他滨、铂类和替莫唑胺的方案属于高危因素。值得注意的是，当血小板计数处于25×10⁹/L至70×10⁹/L这一“灰色区间”时，严重出血事件并不常见，但化疗延迟和剂量调整却频繁发生。这恰恰提示了临床干预的重要窗口。
在传统治疗手段中，重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人促血小板生成素（rhTPO）是国内CTIT管理的主要药物选择。不过，rhIL-11易引发水钠潴留和心律失常等不良反应，应用受到一定限制；rhTPO则需每日皮下注射，使用便利性欠佳。口服TPO-RA的问世，为突破这些瓶颈提供了新路径。
关键证据：II期研究定义了“化疗延迟后”的介入节点
2024年，秦叔逵教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究在Therapeutic Advances in Medical Oncology发表，这也是海曲泊帕用于CTIT管理的首个随机对照证据[1]。
该研究入组了因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。主要终点定义为“治疗应答者”比例——即能够在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个周期内不需要化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗[1]。
2021年10月至2022年5月，共60例患者随机入组，59例接受了至少一次治疗（海曲泊帕组28例，安慰剂组31例）。结果显示，海曲泊帕组治疗应答者比例显著高于安慰剂组（具体数值在摘要中未完整呈现，但原文报告差异具有统计学意义）[1]。
这项研究的核心价值在于，它清晰界定了海曲泊帕在CTIT管理中的一个重要介入节点：当患者已因血小板减少发生化疗延迟（≥7天），且血小板计数<75×10⁹/L时，启动海曲泊帕治疗可有效促进血小板恢复，帮助患者按时、足量地回归下一周期化疗。 这一设计精准对应了临床中最常见的场景——并非所有血小板下降都需要立即干预，但当下降已经影响到化疗进程时，积极处理的意义便凸显出来。
真实世界数据：更早介入、更高基线血小板或可带来更优应答
如果说II期RCT确立了“化疗延迟后”这一标准介入节点，那么真实世界研究则进一步探索了将干预时机前移的可能性。
Liu等人2026年发表于Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis的真实世界研究纳入了73例实体瘤CTIT患者（血小板计数<100×10⁹/L），评估了海曲泊帕的疗效和安全性[4]。结果显示，14天内完全缓解率（血小板≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内完全缓解率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95% CI, 8.3-9.7天）。化疗强度降低的发生率仅为21.9%[4]。
该研究中一个值得关注的发现是：基线血小板计数≥50×10⁹/L以及海曲泊帕联合rhTPO/rhIL-11的治疗方案与更好的疗效相关[4]。这意味着，在血小板尚未深度下降（≥50×10⁹/L）时即启动海曲泊帕治疗，可能比等到更低水平再干预更为有利。
Xia等人2023年发表于同一期刊的多中心回顾性队列研究进一步支持了联合策略的价值。该研究纳入294例实体瘤CTIT患者（血小板计数<50×10⁹/L），比较了海曲泊帕联合rhTPO（146例）与rhTPO单用（148例）的疗效。主要结局为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L。结果显示，联合组82.2%的患者达到主要结局，显著高于单用组的67.6%（P=0.005），校正后比值比（OR）为2.01（95% CI, 1.12-3.60）[3]。
上述数据共同指向一个趋势：在CTIT管理中，等待血小板深度下降后再行“补救”可能并非最优选择。若在血小板计数尚处于50×10⁹/L以上时即启动TPO-RA治疗，或采用口服TPO-RA联合rhTPO的方案，有望获得更快、更充分的血小板应答。
从“被动补救”到“主动管理”：介入时机前移的循证逻辑
2025年Lai等人发表于Frontiers in Pharmacology的系统评价与网络Meta分析纳入了8项RCT（568例患者），比较了不同TPO-RA在实体瘤CTIT中的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板应答方面表现优异[5]。尽管该网络Meta分析的证据质量被评为低或极低，但其结论与前述研究趋势基本一致。
综合现有证据，海曲泊帕在CTIT管理中的介入时机大致可归纳为三个层次：
第一层：化疗延迟后的标准介入。 这是目前证据等级最高的应用场景——当患者已因CTIT发生化疗延迟（≥7天），血小板计数<75×10⁹/L时，启动海曲泊帕7.5 mg每日一次口服，目标是在14天内使血小板恢复至≥100×10⁹/L，保障后续化疗按时足量进行[1]。
第二层：血小板下降早期的积极干预。 真实世界数据提示，在血小板计数≥50×10⁹/L时即启动海曲泊帕治疗，可能获得更高的应答率和更快的血小板恢复[4]。其核心逻辑在于：TPO-RA通过刺激骨髓巨核细胞生成血小板，起效需要一定时间（中位应答时间约9天），因此“提前布局”比“事后补救”更符合药理学特点。
第三层：联合方案的协同增效。 海曲泊帕联合rhTPO的方案在多项研究中显示出优于单药的疗效[3][4]。对于血小板已深度下降（<50×10⁹/L）或需要快速提升血小板计数的患者，联合用药可能是更合理的选择。
需要强调的是，目前关于海曲泊帕在CTIT中“一级预防”（即化疗后常规使用以预防血小板下降）的证据尚不充分。现有研究均以已发生血小板下降的患者为对象，尚无随机对照研究评估化疗后立即启动海曲泊帕预防CTIT的获益与风险。这一方向仍有待后续III期研究给出答案。
将介入时机前移的一个重要前提是安全性可控。从现有数据来看，海曲泊帕在CTIT患者中的安全性特征与ITP人群相似，总体耐受性良好。
Qin等人的II期研究中，海曲泊帕组与安慰剂组的不良事件谱未见显著差异[1]。Liu等人的真实世界研究同样报告了可接受的安全性特征[4]。Xia等人的联合治疗研究中，海曲泊帕联合rhTPO组的出血事件和化疗延迟/减量发生率均低于rhTPO单用组[3]。
此外，口服给药途径是海曲泊帕的另一优势。相较于需要每日皮下注射的rhTPO，口服方案在院外管理、患者依从性和生活质量方面更具便利性，这也为更早期、更长程的干预提供了现实基础。
现有证据表明，海曲泊帕在CTIT管理中具有明确的临床价值，其介入时机的选择应基于血小板下降程度和化疗计划进行个体化决策。
最坚实的证据支持在“化疗延迟后”启动海曲泊帕治疗——当实体瘤患者因CTIT导致化疗延迟≥7天、血小板计数<75×10⁹/L时，海曲泊帕7.5 mg每日一次口服可有效促进血小板恢复，帮助患者回归既定化疗节奏[1]。这一场景下的疗效已获随机对照研究证实。
真实世界数据进一步提示介入时机前移的潜在获益——在血小板计数≥50×10⁹/L时即启动海曲泊帕，或采用海曲泊帕联合rhTPO的方案，可能带来更高的应答率和更快的血小板恢复[3][4]。这一策略符合TPO-RA的药理特点，但尚缺乏随机对照研究的前瞻性验证。
当前证据的主要局限包括：II期RCT样本量有限（59例接受治疗），真实世界研究存在回顾性偏倚，网络Meta分析证据质量偏低[5]，且缺乏海曲泊帕用于CTIT一级预防的前瞻性数据。海曲泊帕在CTIT领域的III期研究正在进行中，其结果有望为介入时机提供更高级别的循证依据。
对于临床医生而言，目前的共识趋势是：CTIT管理正逐步从“被动补救”向“主动管理”转变，海曲泊帕作为口服TPO-RA为这一转变提供了有力工具。 在临床实践中，建议密切监测化疗后血小板变化趋势，对于高危方案（含吉西他滨、铂类等）或既往有CTIT史的患者，可考虑在血小板降至50-75×10⁹/L区间时即启动海曲泊帕治疗，而非等待化疗延迟发生后再行干预。未来仍需更大样本、更长随访的前瞻性研究来进一步明确最佳介入时机和获益人群。
参考文献
[1] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[2] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(6):1243-1263.
[3] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231.
[4] Liu Y, Liu B, Fang SS, et al. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[5] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[6] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1581-1585.
赵璟琨发布于 20小时前
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