在乳腺癌系统诊疗中，人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性亚型约占全部乳腺癌的 15%～20%，曾以高侵袭性和极差的预后成为临床妇科肿瘤医师面临的巨大挑战[1]。尽管以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗体类药物组成的经典胞外双靶方案已显著改善了患者的生存期，但面对随之而来的获得性耐药，如何选择最佳的后线挽救方案仍是学界争论的焦点。长期以来，小分子不可逆泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）艾瑞妮（商品名：艾瑞妮；通用名：马来酸吡咯替尼片 / 研发代号：pyrotinib）联合卡培他滨，凭借其可同时锁死胞内激酶催化区的独特机制，成为我国指南一致推荐的标准治疗[1][2]。
然而，随着新一代高毒素载荷、可裂解接头及强效旁观者杀伤效应（Bystander Killing Effect）的 HER2 抗体偶联药物（ADC）横空出世，这一经典的系统治疗格局正迎来革命性的颠覆。其中，由我国自主研发、具有优化药物抗体比（DAR6）的新型 HER2 靶向 ADC 药物艾维达（商品名：艾维达；通用名：注射用瑞康曲妥珠单抗 / 研发代号：SHR-A1811）在多项临床研究中展现出了卓越的抑瘤活性[3]。
近日，发表在医学顶级期刊《The Lancet Oncology》上的最新多中心、随机、对照、III 期确证性研究 HORIZON-Breast01（NCT03772353），历史性地将瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼联合卡培他滨方案在一线/后线治疗中进行了正面“头对头（Head-to-head）”对决[4]。本文将结合该重磅研究的最新发布数据，深度解读其如何重塑未来 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线系统决策路径。
新型 DAR6 载荷结构机制赋予瑞康曲妥珠单抗卓越抑瘤效力
在分子药理学层面，艾维达（瑞康曲妥珠单抗）的设计充分吸收了前两代 ADC 药物的研发经验。其由重组人源化抗 HER2 单克隆抗体（曲妥珠单抗）、可被肿瘤微环境特异性裂解的四肽连接子（linker）以及新型强效拓扑异构酶 I 抑制剂载荷（SHR169265）精细偶联而成[3]。
与传统的 DXd 类似物载荷相比，其独创的载荷分子展现出了更强效的细胞膜通透性及细胞内细胞毒杀伤活性，且在体内的消除速度更快，从而在根源上降低了健康组织中的毒性蓄积[3]。研究团队通过严密的药效与毒性平衡滴定，将瑞康曲妥珠单抗的药物抗体偶联比（DAR）精准优化为 6[3]。这使得艾维达在体内展现出了高度依赖 HER2 表达水平的靶向吞噬、肿瘤内释放及极强效的“旁观者杀伤效应”[3]。它不仅能够高效杀伤过度表达 HER2 的恶性细胞，还能使释放的活性毒素自由弥散，精准消灭周围由于肿瘤异质性而不表达或低表达 HER2 的邻近癌细胞克隆，从而在机制上突破了由于靶点丢失导致的耐药难题。
头对头确证性临床数据：瑞康曲妥珠单抗疗效显著超越标准方案
为了确证这一高 DAR 值 ADC 在真实经治患者中的优效性，HORIZON-Breast01 试验开展了一项多中心、随机、开放标签的 III 期确证性研究[4]。研究入组了年龄在 18-75 岁之间、确诊为 HER2 阳性、且既往在晚期阶段接受过紫杉类及曲妥珠单抗标准治疗后发生疾病进展的复发或转移性乳腺癌女性患者[4]。
受试者被以 1:1 的比例随机分配，分别接受静脉注射瑞康曲妥珠单抗（4.8 mg/kg，每 3 周给药一次），或口服小分子泛 HER 抑制剂吡咯替尼联合卡培他滨的标准治疗方案[4]。在此次公布的期中分析（Interim Analysis）结果中，瑞康曲妥珠单抗表现出了压倒性的、具有极强统计学优效性的生存获益：其相比于活性对照组（吡咯替尼 + 卡培他滨），不仅显著延长了主要研究终点——无进展生存期（PFS），在客观缓解率（ORR）以及病灶退缩深度（Tumor Shrinkage）等关键二级指标上，同样实现了绝对的优势。这一头对头确证性证据，正式宣告了新一代 HER2-ADC 瑞康曲妥珠单抗对传统小分子 TKI 联合方案的胜出，奠定了其在一线/后线标准方案中的领先地位。
临床前沿转化：联合或单药方案推进新辅助与极早期治疗
除了在晚期转移性后线挽救治疗中确立基石地位外，瑞康曲妥珠单抗的防线正在迅速向极早期和新辅助（Neoadjuvant）治疗高地挺进。在针对早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌的 FASCINATE-N II 期随机对照新辅助研究中，研究者们对瑞康曲妥珠单抗单药新辅助方案，以及其联合吡咯替尼双药新辅助方案的根除活性实施了前瞻性探索[5][6]。
在这一包含 265 例受试者的大型随机 II 期研究中，约有 45% 的患者为激素受体（HR）阳性，70% 的患者基线临床分期已达重度 III 期高危状态[6]。在接受 24 周（6 个周期）新辅助治疗后，瑞康曲妥珠单抗单药新辅助组的病理完全缓解（pCR）率达到了极其惊艳的 63.2%，显现出了不依赖全身细胞毒性化疗（Chemotherapy-free）的高效病理学根除实力[6]。而在安全性特征上，瑞康曲妥珠单抗单药组的 级严重不良事件发生率仅为 45%，显著低于联合吡咯替尼治疗组的 71.6%[5]。这一出色的治疗窗平衡证实，单药瑞康曲妥珠单抗在乳腺癌前线新辅助治疗中，具备直接替代传统多药联合全身化疗、实现极致高效与温和安全平衡的巨大潜力。
随着以瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）为代表的新一代抗 HER2 抗体偶联药物在妇科与非小细胞肺癌等多个实体瘤适应症中斩获突破，如何利用更前沿的“多组学空间影像与表观重塑”手段预测其疗效并开发精准的增敏组合，已成为当前抗肿瘤学界最瞩目的转化医学前沿。
在最新发表于顶级医学期刊《Cancer Cell》和《Cell Reports Medicine》上的两项基于 FASCINATE-N 新辅助研究的转化医学探索中，复旦大学上海癌症中心的研究团队利用全基因组测序及单细胞原位空间成像（Imaging Mass Cytometry）技术，对 47 例接受瑞康曲妥珠单抗新辅助治疗患者的 90 多万个单细胞空间分布实施了精细刻画[7][8]。
研究首次揭示了决定这一新型 ADC 杀伤效力的关键空间及表观调控靶点[8]：
在分子层面，肿瘤细胞内组蛋白活性标志物 H3K27ac（组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸乙酰化）的高表达，能够显著上调细胞对瑞康曲妥珠单抗（艾维达）的吞噬和敏感性[8]；
在空间阻碍层面，富含胶原蛋白（Collagen-positive）的基质成纤维细胞在空间上的过度积聚，会形成一道物理性的“防线（ADC Barrier）”，严重阻碍大分子 ADC 药物向肿瘤核心的渗透，从而导致原发耐药[8]。
为了突破这一空间物理及表观屏障，研究人员在临床前（preclinical）模型中，探索性地将瑞康曲妥珠单抗与组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺（通过重塑 H3K27ac 状态）或血管紧张素受体阻断剂氯沙坦（经调控降低微环境中胶原纤维密度）进行协同联用，成功在体内达成了极其强效的协同抑瘤增敏活性[8]。这一基于空间蛋白组学的“双重增敏”探索，不仅揭示了高 DAR 值 ADC 药物耐药的底层规律，也为未来的临床多药联合、克服旁观者效应局限指明了极具学术想象力的新方向。
瑞康曲妥珠单抗（艾维达）在由 Lancet Oncology 震撼刊登的 HORIZON-Breast01 期中分析中击败经典的吡咯替尼加卡培他滨，无疑书写了我国 HER2 阳性晚期乳腺癌一线/后线救治方案的崭新一页[4]。其高达 6 的优化 DAR 偶联及卓越的 Bystander 旁观者杀伤活性，使得临床医生即使面对经历过多轮抗 HER2 抗体治疗、甚至伴有严重异质性耐药克隆的晚期极难患者，依然能够通过单药实现极其深度的肿瘤退缩与长期的无进展生存。
然而，作为临床前沿应用中的理性考量，任何新型大分子偶联药物在显现高活性的同时，我们同样不能忽视一类由其所携带的拓扑异构酶 I 抑制剂毒素载荷（rezetecan）决定的、具有 Class（类）效应共性的临床毒性管理。在瑞康曲妥珠单抗的多项实体瘤试验中，虽然 4.8 mg/kg 剂量表现出了极为安全的全身耐受性，但血液学毒性（如 3/4 级中性粒细胞及血小板减少）的发生率依然是需要日常密切管理的临床核心；此外，最为致命的是，抗 HER2 ADC 存在不可忽视的潜在间质性肺疾病（ILD）/ 放射性肺炎风险，在部分其他乳腺外癌种队列中曾观察到由于严重 ILD 导致死亡的个别案例[9]。这提示我们在未来的广泛的一线/后线推广中，必须对高龄、有基础慢阻肺或肺纤维化的患者建立极度敏感的早期 ILD 筛查、诊断和激素干预流程，以守住临床用药的安全生命线。
展望未来，瑞康曲妥珠单抗的科学蓝图绝不仅停留在单一乳腺癌晚期人群的挽救中。其单药在 FASCINATE-N 新辅助试验中达成的 63.2% 极高 pCR 率，已向我们展示了“无化疗（Chemotherapy-free）”靶向方案在前沿临床实践中的颠覆性力量[6]。随着前述“H3K27ac 诱导重塑”与“胶原基质屏障阻断”等空间多组学标志物的进一步验证，瑞康曲妥珠单抗将能够通过多药联合（如联用表观调控或微环境修饰药物），彻底绕过大分子在体内渗透不均和逃逸克隆的物理阻碍，在前列腺、乳腺、非小细胞肺癌、甚至唾液腺等更广泛的 HER2 突变和表达谱系中，为恶性肿瘤的一线全面根除绘制出更加精准、绿色、长效的生物靶向治疗图谱[10][11]。
参考文献
[1] Pyrotinib: First Global Approval. Drugs. 2018.
[2] Inetetamab combined with pyrotinib and oral vinorelbine for patients with human epidermal growth factor receptor 2 positive advanced breast cancer: A single-arm phase 2 clinical trial. 2023.
[3] SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025.
[4] Yao H, Zhang Q, Li H, et al. Trastuzumab rezetecan versus pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer (HORIZON-Breast01): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):929-940.
[5] Response letter re: Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, openlabel, phase II trial. 2025.
[6] Li JJ, Wang ZH, Chen L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2025;36(6):651-659.
[7] Ma D, Dai LJ, Wu XR, et al. Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Cancer Cell. 2025;43(6):1061-1075.e7.
[8] Cai YW, Jia SH, Wang H, et al. Spatial proteogenomic profiling uncovers sensitization strategies for antibody-drug conjugate in HER2-positive breast cancer. Cell Rep Med. 2026;7(9):102987.
[9] Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):182.
[10] Hoy SM. Trastuzumab Rezetecan: First Approval. Drugs. 2026;86(1):111-120.
[11] Chen GL, Guo Y, Liu X, et al. Biomarker-Stratified Phase II Trial of Trastuzumab Rezetecan in Advanced Salivary Gland Carcinoma Across Cohorts With High and Low Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Expression. J Clin Oncol. 2026;44(27):2614-2624.
赵璟琨发布于 16小时前
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