卵巢癌始终是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一。虽然约80%的晚期患者可通过初始铂类化疗联合手术获得临床缓解，但超过70%的患者最终仍会面临复发[1]。在复发性卵巢癌的诊疗中，无铂间期（platinum-free interval, PFI）是一个至关重要的核心参数，它直接决定了患者被归入铂敏感复发还是铂耐药复发阵营。这种分类不仅关乎后续化疗方案的制定，更深刻影响着靶向药物选择、维持治疗策略乃至外科干预的整体路径。
近十年来，PARP抑制剂维持治疗显著改变了铂敏感复发卵巢癌的临床实践；与此同时，抗体药物偶联物（ADC）的快速发展则为铂耐药患者带来了实质性突破。2022年，mirvetuximab soravtansine成为首个获FDA加速批准用于铂耐药卵巢癌的ADC，意味着该领域正从“无药可选”向“精准靶向”转变[2]。不过，PARP抑制剂在非治愈性场景中长期随访暴露出的生存信号变化，以及免疫检查点抑制剂在卵巢癌中整体有限的疗效，也促使学界重新审视现有治疗策略的边界。
本文将结合近年关键临床研究证据，系统梳理铂敏感与铂耐药复发卵巢癌的治疗差异，探讨当前标准治疗的证据基础、新兴疗法的临床价值及尚待解答的核心问题。
铂敏感复发：PARP抑制剂维持治疗仍是基石，但再挑战需审慎
目前，铂敏感复发卵巢癌的标准治疗依然以铂类为基础的联合化疗为核心。根据ESMO-MCBS评估，铂类化疗联合贝伐珠单抗及PARP抑制剂维持治疗是少数能获得实质性临床获益（评分4/5）的方案之一[3]。对于完成铂类化疗后达到缓解的患者，无论其BRCA突变状态如何，PARP抑制剂维持治疗均已确立为标准策略[4]。
然而，随着PARP抑制剂在一线维持治疗中的广泛普及，复发后如何制定维持方案逐渐成为新的临床难题。OReO/ENGOT-ov38 IIIb期试验专门评估了既往接受过PARP抑制剂治疗、再次经铂类化疗缓解后使用奥拉帕利进行再挑战的疗效。结果显示，在BRCA突变队列中，奥拉帕利组中位PFS为4.3个月，安慰剂组为2.8个月（HR=0.57，P=0.022）；在非BRCA突变队列中，奥拉帕利组中位PFS为5.3个月，安慰剂组为2.8个月（HR=0.43，P=0.0023）[5]。尽管两组均达到了统计学显著性，但PFS的绝对获益幅度较为有限。这意味着，PARP抑制剂再挑战的临床价值需要结合患者既往PARP抑制剂暴露时长、BRCA/HRD状态及整体治疗目标来进行个体化权衡。
近期一项来自日本的研究进一步凸显了这一问题的复杂性。在81例铂敏感复发卵巢癌患者中，PARPi初治者接受PARPi维持治疗的中位PFS为12个月，而PARPi经治者仅为4个月（HR=3.24，95%CI 1.56-6.69，P=0.002）[6]。上述结果提示，经过PARP抑制剂治疗后，肿瘤可能已产生不同程度的耐药性，从而直接影响再挑战的实际疗效。
铂耐药复发卵巢癌（PROC）预后极差，自确诊铂耐药起，中位总生存期仅约12-14个月[7]。长期以来，非铂类单药化疗（如聚乙二醇化脂质体多柔比星、紫杉醇周疗、拓扑替康等）是主要治疗手段，但客观缓解率（ORR）通常徘徊在10%-15%，整体疗效十分有限。
2022年11月，mirvetuximab soravtansine（MIRV）获FDA加速批准，成为首个用于FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌的ADC药物。这一批准基于SORAYA II期试验的数据：在FRα高表达且既往接受过1-3线治疗的PROC患者中，MIRV单药的ORR达32.4%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月[8]。
更具里程碑意义的是确证性III期MIRASOL试验。该研究纳入453例FRα高表达的PROC患者，随机分配至MIRV组或研究者选择的化疗（ICC）组。结果表明，MIRV组中位PFS为5.6个月，显著优于ICC组的4.0个月（HR=0.65）；中位OS同样获得显著改善（16.5个月 vs 12.8个月，HR=0.67）；两组的ORR分别为42.3%和15.9%[9]。这是首个在PROC人群中同时显示出PFS和OS获益的III期随机对照试验，具有标志性意义。
安全性方面，MIRV的毒性谱与传统化疗存在明显差异。一项纳入682例患者的整合安全性分析显示，最常见的治疗相关不良事件依次为视力模糊（43%）、恶心（41%）、腹泻（39%）和疲劳（35%），且以1-2级为主。≥3级不良事件发生率为48%，其中角膜病变和视力模糊各占5%[10]。值得注意的是，眼部毒性是MIRV的特征性不良反应，但大多表现为可逆性的角膜上皮改变。通过定期眼科检查和预防性使用润滑性眼药水即可有效管理，研究中未见角膜溃疡或穿孔的报道[10]。
在MIRV单药取得突破之后，联合治疗策略正在积极探索之中。一项评估MIRV联合贝伐珠单抗的II期研究显示，在94例PROC患者中（59%既往接受过贝伐珠单抗，27%既往接受过PARP抑制剂），ORR达44%（含5例完全缓解），中位DOR为9.7个月，中位PFS为8.2个月[11]。这些数据优于MIRV单药的历史表现，提示ADC联合抗血管生成治疗可能产生协同效应。NCCN卵巢癌2023指南已将MIRV联合贝伐珠单抗列为2B类推荐[8]。
此外，MIRV联合帕博利珠单抗的I/II期研究在55例可评估的PROC患者中显示ORR为31%，中位DOR为8.0个月[12]。尽管该组合的ORR未超越MIRV单药，但DOR的延长提示免疫检查点抑制剂的加入可能有助于维持应答时间，值得在更大样本中进一步验证。
免疫治疗在卵巢癌中的定位：整体有限，特定场景仍有探索空间
与免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得的显著成功不同，其在卵巢癌中的整体表现相对令人失望。一项纳入7项III期随机试验（共5671例患者）的系统评价显示，无论是新诊断还是复发场景，PD-L1抑制剂单药均未显示出显著疗效。在铂敏感复发（n=1031）和铂耐药复发患者中，免疫检查点抑制剂同样未能带来有意义的临床获益[13]。
不过，三联维持策略——贝伐珠单抗联合奥拉帕利和度伐利尤单抗——在无肿瘤BRCA突变的患者中显示出比贝伐珠单抗单药维持更长的PFS[13]。这提示免疫治疗在卵巢癌中的潜在价值可能并不在于单药应用，而在于与PARP抑制剂和/或抗血管生成药物的合理组合，并且可能需要借助更精准的生物标志物来筛选获益人群。
复发卵巢癌的治疗格局正在经历深刻变革，铂敏感与铂耐药两大阵营的治疗策略日益分化。在铂敏感复发领域，PARP抑制剂维持治疗依然是标准选择，但随着一线PARP抑制剂的普及，复发后再挑战的获益幅度相对有限——OReO试验中PFS绝对获益仅约1.5-2.5个月，且PARP抑制剂经治患者的维持治疗获益显著劣于初治者（中位PFS 4个月 vs 12个月）[5][6]。因此，临床医生在制定维持治疗方案时，需充分考量患者既往PARP抑制剂暴露史、BRCA/HRD状态以及无铂间期的长短。
铂耐药复发领域则迎来了以MIRV为代表的ADC药物所带来的真正突破。MIRASOL III期试验首次在PROC中同时证实了PFS和OS获益（中位OS 16.5个月 vs 12.8个月，HR=0.67），并将ORR从传统化疗的15.9%提升至42.3%[9]。这一结果确立了FRα检测在PROC治疗决策中的核心地位，也标志着PROC治疗正从“化疗选择有限”迈向“生物标志物驱动的精准ADC治疗”。
当然，当前证据仍存在一定局限。MIRV的获益人群主要限于FRα高表达者（约占高级别浆液性卵巢癌的70%），低表达或阴性患者的治疗选择依然匮乏。此外，MIRV联合贝伐珠单抗或免疫检查点抑制剂的策略虽展现出前景，但目前多为II期数据，尚缺乏III期确证性证据支持。免疫治疗在卵巢癌中的整体表现欠佳，其价值可能仅限于特定生物标志物人群或合理的联合方案。
对于临床实践而言，目前更务实的理解是：铂敏感复发应继续以铂类化疗为基础，并结合BRCA/HRD状态及既往PARP抑制剂暴露史来决定维持策略；铂耐药复发则应常规开展FRα表达检测，对高表达者优先考虑MIRV治疗。未来仍需更大样本的前瞻性研究来优化ADC的联合方案、探索PARP抑制剂耐药后的应对路径，并寻找能够真正从免疫治疗中获益的卵巢癌亚群。
参考文献
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姚凉凤发布于 11小时前
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