免疫检查点抑制剂（ICIs）已深刻改变了肺癌的治疗格局，为大量患者带来了持久的生存获益。然而，随着临床应用的日益广泛，免疫相关不良事件（irAEs）的谱系也在不断扩展。皮肤毒性、结肠炎、肺炎及甲状腺功能异常等已被肿瘤科医生广泛认知并主动监测，但以眼干、视物模糊为代表的眼部irAEs却常常被忽视，或轻易归因于其他原因。当肺癌患者主诉“眼睛干涩”“看东西模糊”时，有多少医生会将其与正在使用的PD-1/PD-L1抑制剂联系起来？
现有证据提示，ICIs相关眼表毒性的真实发生率可能远高于临床试验报告的数据，其临床表现可从轻度干眼症延伸至威胁视力的角膜穿孔。本文将结合近年来的系统综述、真实世界数据库分析、国际注册研究及最新专家共识，梳理免疫性眼毒性的流行病学特征、临床表现、发生机制与管理策略，以期帮助临床医生建立对这一“被低估的irAE”的警觉与应对框架。
干眼是ICIs相关眼表irAE中最常见的表现，但真实发生率可能被严重低估
干眼症（dry eye disease, DED）或干燥性角结膜炎（keratoconjunctivitis sicca）是ICIs治疗中最常报告的眼部不良事件。Dalvin等在一项涵盖1990至2017年文献的综述中指出，ICIs相关眼毒性中，干眼的发生率报告范围为1%–24%，葡萄膜炎约为1%[1]。如此宽泛的范围本身便提示，不同研究在监测方法、诊断标准和报告意识上存在显著差异。
Park等专门针对ICIs相关眼表疾病的综述纳入了29项研究，其中对8项临床试验的分析显示，DED作为最常见的眼表irAE，报告发生率为1%–4%，几乎所有病例均为轻至中度，且多为自限性或可通过保守治疗控制[2]。但该综述同时指出，临床试验中的不良事件报告体系并非为精准捕获眼表毒性而设计，轻度的眼干、异物感等症状很可能被患者和研究者共同忽略。
来自真实世界的数据进一步支持了“低估”假说。Quiruz等利用TriNetX电子健康档案数据库，对41,020例接受ICI治疗的患者进行了回顾性队列分析，结果显示干眼综合征的发生率为2%，位居五种最常见眼科irAE之首（其余依次为结膜炎0.87%、睑缘炎0.51%、前葡萄膜炎0.39%）[3]。Mayo Clinic的单中心回顾性研究则提供了更具临床参考价值的数据：在996例接受ICI治疗的患者中，28例（2.8%）出现了需要眼科就诊的眼部副作用，其中干眼占57%（16/28），是最常见的表现[4]。
值得注意的是，Belkhir等2026年发表的综述提出了一个更令人警醒的数字：ICI诱发的干燥综合征（sicca syndrome）可能影响5%–24%的ICI治疗患者，且其病理生理机制与经典干燥综合征（Sjögren disease）不同——主要表现为唾液腺的T淋巴细胞浸润，而非B细胞介导的自身抗体驱动[5]。这意味着，ICI相关干眼可能具有独立的免疫病理学基础。
从干眼到角膜穿孔：眼表毒性的临床谱系远比预想的更广
将ICI相关眼表毒性简单等同于“干眼”，可能掩盖其真实的临床严重性。Boucher等在2024年发表于《Survey of Ophthalmology》的综述系统梳理了现代抗肿瘤治疗（包括ICIs）相关的眼表毒性谱，明确指出虽然这些并发症总体上仍属罕见，但“很可能被低估”，且部分病例可导致严重不适甚至视力丧失[6]。
眼表毒性的临床表现从轻到重包括：干眼症、结膜炎、角膜炎、睑板腺功能障碍（MGD），以及极端情况下的角膜融解和穿孔。Nguyen等报告了一例55岁接受pembrolizumab治疗的尿路上皮癌女性患者，出现了免疫介导的睑板腺功能障碍——表现为泪膜破裂时间缩短、睑板腺萎缩和睑脂浑浊，这是此前未被报道的ICI并发症类型[7]。更令人警惕的是，González de Los Mártires等报告了一例63岁男性患者，在接受PD1-LAG3双特异性抗体（tobemstomig）治疗后出现双侧中央角膜变薄，左眼发生角膜穿孔（OCT显示中央角膜穿孔286μm），最终需要接受自体部分巩膜移植联合Gundersen结膜瓣手术[8]。
Frey等2026年发表的FAERS数据库药物警戒分析进一步量化了ICI相关眼表疾病的信号强度：pembrolizumab的免疫介导性巩膜炎报告比值比（ROR）高达353.57（95% CI: 114.03–1096.33），nivolumab为120.84[9]。这些数据表明，ICI相关眼表疾病并非仅限于“轻度干眼”，而是一个涵盖从轻微不适到威胁视力的严重炎症性疾病的连续谱。
对于肺癌患者而言，Zhou和Wei针对79例已报告病例的系统分析显示，在肺癌人群中，ICI相关眼部irAE的前三位分别为眼肌麻痹（40.51%）、葡萄膜炎（20.25%）和干眼（17.72%），大多数眼肌麻痹和葡萄膜炎发生在ICI启动后的前10周内[10]。这一时间窗信息对于临床监测具有直接指导意义。
为什么眼毒性容易被忽视？——诊断意识、标准化定义与多学科协作的三重缺口
免疫性眼毒性被低估并非偶然，而是多重因素共同作用的结果。
首先，诊断意识的缺乏是首要障碍。肿瘤科医生在随访中通常聚焦于疗效评估和已知的严重irAEs（如免疫性肺炎、心肌炎、结肠炎），轻中度的眼干、视物模糊等症状容易被患者和医生共同归因于“用眼疲劳”“年龄相关改变”或“化疗后遗症”。Fukuoka等报告的病例极具启示性：一例67岁接受pembrolizumab治疗的HPV阳性口咽癌男性患者，在治疗8个月后出现双侧眼干，Schirmer试验为0mm，血清学检测显示抗核抗体和抗SSB/La抗体阳性，最终诊断为ICI相关干燥综合征。该病例提示，ICI相关干燥综合征可以仅表现为孤立性眼部症状，而无系统性自身免疫表现，在常规临床随访中极易被遗漏[11]。
其次，标准化疾病定义的缺失长期阻碍了该领域的研究进展。2025年，Chang等在《Journal for Immunotherapy of Cancer》发表了首个眼科irAE共识定义，通过改良Delphi法，由多学科专家组（包括葡萄膜炎专家、神经眼科专家、肿瘤科专家）制定了涵盖神经眼科/眼眶疾病组和葡萄膜炎/眼表疾病组的标准化诊断框架，对每种疾病的症状、检查发现、实验室/影像学检查、诊断标准和治疗五个维度进行了系统定义[12]。这一共识的发布标志着该领域从“个案经验”向“标准化诊疗”迈出了关键一步。
第三，多学科协作的断裂加剧了漏诊风险。Ma等的综述强调，ICI相关眼表并发症的管理需要眼科医生、皮肤科医生和肿瘤科医生之间的密切协作[13]。然而在真实世界中，肿瘤科医生很少主动将患者转诊至眼科进行评估，而眼科医生对ICI相关眼毒性的认知也存在不足。Ramos-Casals等通过国际ImmunoCancer注册研究（ICIR）发现，在26例ICI相关干燥综合征患者中，肺癌是最常见的原发肿瘤类型（n=12，46%），所有单药治疗病例均使用PD-1/PD-L1抑制剂，无一例与CTLA-4抑制剂相关[14]。这一发现提示，PD-1/PD-L1抑制剂可能是诱发干燥综合征的主要ICI类别，而肺癌患者正是这一风险人群的核心组成部分。
早期识别与分级管理：从对症支持到免疫抑制的阶梯策略
对于ICI相关眼表毒性，目前尚无随机对照试验指导治疗选择，管理策略主要基于病例系列和专家经验。Belkhir等的综述提出了分级管理框架：轻度症状以对症治疗为主（人工泪液、润滑剂），中重度或持续不缓解的病例可考虑局部糖皮质激素，严重者可能需要全身糖皮质激素甚至暂停ICI治疗[5]。
Park等的综述指出，绝大多数ICI相关眼表irAE为轻至中度，通常可通过保守治疗控制，且很少需要永久停用ICI[2]。Fortes等的Mayo Clinic经验也表明，在需要眼科就诊的患者中，大多数眼部副作用并未限制持续的肿瘤治疗[4]。
然而，对于严重病例——如角膜融解、穿孔或顽固性葡萄膜炎——及时的眼科转诊和积极的免疫抑制治疗至关重要。2025年共识定义中明确建议，对于疑似中重度眼科irAE的患者，应在不延迟启动局部治疗的前提下，尽快获得眼科专科评估[12]。
从临床实践角度看，一个实用的建议是：在每次ICI治疗前，主动询问患者是否有新发的眼部症状（眼干、异物感、视物模糊、畏光、复视等），对于有症状的患者，应降低转诊眼科的门槛。考虑到干眼症状可能在ICI启动后数天至数月内出现[2]，监测应贯穿整个治疗周期。
免疫检查点抑制剂相关眼表毒性——尤其是以干眼和视物模糊为表现形式的干燥综合征——是一个在临床实践中被显著低估的irAE。现有证据提示，干眼的发生率在临床试验中报告为1%–4%，但真实世界数据和专门针对sicca综合征的研究提示，实际发生率可能高达5%–24%[2][5]。肺癌患者是这一风险人群的重要组成部分，且PD-1/PD-L1抑制剂是主要的诱发药物类别[14]。
上述irAE被低估的原因是多方面的：肿瘤科医生对眼部症状的主动筛查意识不足、标准化诊断定义的长期缺失，以及肿瘤-眼科多学科协作的断裂。2025年发表的首个眼科irAE共识定义为该领域的规范化诊疗奠定了基础[12]。
对于临床医生而言，本文的核心启示包括：第一，应将眼部症状纳入ICI治疗患者的常规系统评估，主动询问而非被动等待患者报告；第二，干眼症状虽然多数为轻至中度，但不可忽视其进展为严重角膜炎、角膜融解甚至穿孔的可能性[6][8]；第三，对于持续不缓解或中重度的眼部症状，应及时转诊眼科，而非简单归因于“用眼疲劳”；第四，ICI相关干燥综合征的病理机制与经典干燥综合征不同，主要表现为T细胞介导的腺体炎症，这为未来靶向免疫调节治疗提供了潜在方向[5]。
需要指出的是，目前该领域的证据仍以回顾性研究、病例系列和药物警戒分析为主，缺乏前瞻性研究和随机对照试验。未来需要开展设计良好的前瞻性研究以准确确定ICI相关眼表毒性的发生率，验证早期筛查工具的有效性，并探索早期免疫调节干预的获益[5]。在此之前，提高临床认知、建立主动筛查习惯、降低眼科转诊门槛，仍是减少这一“被低估的irAE”对患者生活质量影响的最可行策略。
参考文献
[1] Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. CHECKPOINT INHIBITOR IMMUNE THERAPY: Systemic Indications and Ophthalmic Side Effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078. doi: 10.1097/IAE.0000000000002181.
[2] Park RB, Jain S, Han H, Park J. Ocular surface disease associated with immune checkpoint inhibitor therapy. Ocul Surf. 2021;20:115-129. doi: 10.1016/j.jtos.2021.02.004.
[3] Quiruz L, Yavari N, Kikani B, et al. Ophthalmic Immune-Related Adverse Events and Association with Survival: Results From a Real-World Database. Am J Ophthalmol. 2024;268:348-359. doi: 10.1016/j.ajo.2024.08.044.
[4] Fortes BH, Liou H, Dalvin LA. Ophthalmic adverse effects of immune checkpoint inhibitors: the Mayo Clinic experience. Br J Ophthalmol. 2021;105(9):1263-1271. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-316970.
[5] Belkhir R, Gosset M, Rousseau A, et al. Sicca induced by immune checkpoint inhibitors. Presse Med. 2026;55(2):104331. doi: 10.1016/j.lpm.2025.104331.
[6] Boucher R, Haigh O, Barreau E, et al. Ocular surface toxicities associated with modern anticancer therapies. Surv Ophthalmol. 2024;69(2):198-210. doi: 10.1016/j.survophthal.2023.10.002.
[7] Nguyen CB, Su CT, Morgan M, Alva AS. Case report: Immune-mediated meibomian gland dysfunction following pembrolizumab therapy for advanced urothelial carcinoma. Front Oncol. 2022;12:1000023. doi: 10.3389/fonc.2022.1000023.
[8] González de Los Mártires P, Guerrero Pérez G, Gangoitia Gorrotxategi N, et al. Bilateral Paracentral Corneal Melting and Left-Eye Perforation under Tobemstomig Novel Treatment. Case Rep Ophthalmol. 2024;15(1):108-114. doi: 10.1159/000536103.
徐玲发布于 11小时前
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