抗体药物偶联物（ADC）的广泛应用，正在深刻改变HER2阳性及HER2低表达乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤的治疗格局。其中，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）凭借DESTINY系列研究的突破性疗效数据，已成为多线治疗的核心选择。然而，随着临床应用的快速铺开，药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎作为T-DXd最受关注的不良事件之一，正日益成为临床医生必须直面的挑战。汇总分析显示，T-DXd相关ILD的总体发生率约为10%-15%，中位发病时间在用药后5-6个月，其中约2.2%的病例最终导致死亡。更值得警惕的是，真实世界调查发现，临床医生在ILD相关知识领域的正确应答率仅约46.7%，提示早期识别与管理能力仍有显著提升空间。
ILD的早期症状往往缺乏特异性——干咳、活动后气促、低热等表现极易被归因于疾病本身或其他合并因素，从而造成诊断延迟。一旦错过无症状期（1级）的干预窗口，病情进展至2级及以上时，不仅需要永久停用T-DXd，患者的死亡风险也会显著增加。本文将基于已发表的多学科指南、专家共识及最新综述证据，系统梳理T-DXd相关ILD的流行病学特征、影像学模式、分级管理策略及主动监测路径，旨在帮助临床医生建立从“被动应对”到“主动识别”的实践框架。
一、ILD是T-DXd治疗中不可忽视的“低概率-高影响”事件
T-DXd相关ILD的临床重要性，首先体现在其“低概率但高影响”的特征上。Petrelli等发表的ADC相关ILD综述指出，T-DXd是目前ILD特征被描述最为充分的ADC药物——汇总分析显示其ILD发生率约为10%-15%，中位发病时间在用药后5-6个月，致死性事件发生率约2.2%[1]。这意味着，每100例接受T-DXd治疗的患者中，约有10-15例将面临ILD风险，其中约2例可能因此死亡。
从时间维度来看，ILD的发生并非集中于治疗早期。Swain等发表的多学科临床指南强调，T-DXd相关ILD的中位发病时间约为5-6个月，但个体差异较大，部分病例可在用药后数周内出现，也有迟发超过1年的报道[2]。这一特点决定了监测不能仅限于治疗起始阶段，而应贯穿整个治疗周期。
从病理生理角度而言，T-DXd相关ILD的确切机制尚未完全阐明。目前认为可能与ADC内化后释放的细胞毒性载荷（DXd）对肺泡上皮细胞的直接损伤、旁观者效应以及继发性炎症级联反应有关[1]。但无论机制如何，临床实践中的核心问题是：ILD一旦进入症状期，进展速度可能很快，而早期识别和干预是改善预后的关键。
值得注意的是，ILD风险并非T-DXd独有。Petrelli等的综述同时指出，其他deruxtecan类ADC（如靶向TROP2和HER3的药物）以及非deruxtecan类ADC也有ILD报道[1]。来自1,277例ADC相关肺不良事件的药物警戒数据显示，ILD、肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）分别占肺部事件的40.6%、27.9%和7.6%，其中ARDS发病最早、病死率最高[1]。这提示临床医生应将ILD监测视为ADC类药物使用的通用安全策略，而非仅针对T-DXd。
T-DXd相关ILD最具挑战性的问题之一在于：早期症状高度非特异性。Swain等指出，ILD/肺炎的常见症状包括干咳、活动后呼吸困难、乏力、低热等，这些表现在肿瘤患者中极为常见，容易被误判为疾病进展、感染、贫血或其他合并症，进而导致诊断延迟[2]。加拿大专家视角文章同样强调，当ILD在无症状阶段（1级）被识别时，患者可在密切监测下继续治疗或暂停后恢复治疗；而延迟诊断导致进展至2级及以上时，则必须立即永久停用T-DXd[3]。
因此，“等待症状出现后再处理”的策略在此场景下并不适用。主动监测的核心手段是定期高分辨率CT（HRCT）检查。Cereser等发表的放射学综述详细阐述了T-DXd相关ILD的CT影像特征：最常见的模式是机化性肺炎（organizing pneumonia），表现为胸膜下和/或支气管血管周围分布的斑片状实变影；其次为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）模式，呈弥漫性磨玻璃影和实变；其他较少见的模式包括非特异性间质性肺炎（NSIP）和过敏性肺炎样改变[4]。放射科医生在多学科团队中扮演着关键角色，需熟悉这些影像模式并能够与感染、淋巴管转移、心源性肺水肿等进行鉴别。
关于监测频率，Swain等多学科指南建议：在T-DXd治疗开始前完成基线胸部CT检查；治疗期间每6-9周进行一次CT复查，或根据临床判断调整频率[2]。意大利专家共识同样推荐对患者进行早期监测，任何临床怀疑均应迅速通过HRCT和肺功能检查进行评估[5]。在鉴别诊断方面，必须排除感染性肺炎（包括耶氏肺孢子菌肺炎和巨细胞病毒肺炎）、肿瘤进展（如癌性淋巴管炎）、放射性肺炎、心源性肺水肿以及其他药物相关肺损伤[2]。
T-DXd相关ILD的管理策略高度依赖于严重程度分级。目前广泛采用的是CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）分级体系，结合临床症状和影像学表现进行综合判断。
1级ILD定义为仅影像学改变而无临床症状。Swain等指出，对于1级ILD，可考虑暂停T-DXd并启动密切监测，部分患者在影像学稳定后可恢复治疗[2]。加拿大专家建议进一步明确：1级ILD患者应每2-3周复查CT，如影像学稳定或改善，可在多学科讨论后恢复T-DXd，但需持续密切随访[3]。这一阶段的识别和处理至关重要，因为此时干预可最大程度避免进展为更高级别事件。
2级ILD定义为有临床症状（如咳嗽、呼吸困难）但静息状态下无明显低氧血症，日常生活活动受限。对于2级ILD，各指南一致推荐立即永久停用T-DXd，并启动糖皮质激素治疗（如泼尼松0.5-1 mg/kg/天或等效剂量）[2][3][5]。意大利专家共识进一步建议，对于2级ILD患者，应在激素治疗的同时进行多学科评估（肿瘤科、呼吸科、放射科），并考虑支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以排除感染[5]。
3-4级ILD定义为需要吸氧（3级）或危及生命需要机械通气（4级）的重度事件。此类患者除永久停用T-DXd外，需要大剂量糖皮质激素冲击治疗（如甲泼尼龙500-1000 mg/天，连用3天），并可能需要联合免疫抑制剂（如英夫利西单抗、环磷酰胺或托珠单抗）[2][3]。然而，Swain等也坦承，对于3-4级ILD的最佳免疫抑制方案，目前缺乏高质量的前瞻性研究证据，推荐主要基于回顾性病例分析和专家经验[2]。
与此相对应，欧洲上市后安全性调查显示，尽管大多数处方医生（91.6%）对ILD风险有基本认知，但在知识领域（正确率46.7%）和实施领域（正确率76.7%）仍存在明显差距[6]。这一发现提示，仅靠教育材料传递风险信息是不够的，还需要建立更系统化的监测路径和多学科协作机制。
综合现有证据，T-DXd相关ILD的管理需要从“事件发生后的被动处理”转向“治疗全程的主动防控”。这一转变涉及三个关键层面。
第一，治疗前的风险评估与基线建立。所有计划接受T-DXd治疗的患者均应完成基线胸部HRCT和肺功能检查（包括DLCO），并详细询问既往肺部疾病史、吸烟史、合并用药（特别是其他已知可致肺毒性的药物）[2][3]。对于存在ILD高危因素的患者（如既往间质性肺病病史、基线肺功能受损、合并使用其他肺毒性药物），启动T-DXd治疗前应进行多学科讨论，权衡获益与风险。
第二，治疗期间的主动监测。基于中位发病时间5-6个月的流行病学特征，Swain等建议在治疗前6-9个月保持每6-9周一次的CT监测频率，此后可根据个体情况适当延长间隔[2]。更为关键的是，临床医生和患者均需接受教育，了解ILD的早期警示症状（干咳、活动后气促、发热），一旦出现应立即报告并进行CT检查，而非等待症状自行缓解[3][5]。
第三，多学科团队的常态化参与。Cereser等的综述特别强调了放射科医生在ILD管理中的核心作用——从基线评估、治疗监测到疑似ILD的鉴别诊断，放射科医生的专业判断直接影响临床决策的时效性和准确性[4]。理想的多学科团队应包括肿瘤科、呼吸科、放射科和病理科医生，对于复杂病例还应纳入风湿免疫科专家协助鉴别诊断和制定免疫抑制方案。
当前证据的主要局限在于：T-DXd相关ILD的发病机制尚未完全阐明，缺乏预测性生物标志物；3-4级ILD的最佳免疫抑制方案缺乏前瞻性研究验证；真实世界中主动监测的依从性和成本效益尚待评估。未来研究方向应包括：探索ILD发生的遗传易感性和血清生物标志物，开展不同监测策略的前瞻性比较研究，以及积累更多关于激素难治性ILD治疗策略的临床证据。
T-DXd相关ILD是ADC时代临床医生必须掌握的安全管理核心能力。本文综合多学科指南、专家共识及最新综述证据，系统梳理了该不良事件的流行病学特征、影像学模式、分级管理策略及主动监测路径。
上述结果提示，T-DXd相关ILD的总体发生率约为10%-15%，中位发病时间在用药后5-6个月，致死性事件发生率约2.2%[1]。其早期症状高度非特异性，影像学以机化性肺炎模式最为常见，其次为弥漫性肺泡损伤模式[4]。早期识别的核心在于“主动监测”而非“等待症状”——治疗前完成基线HRCT，治疗期间保持规律影像学随访，对任何临床怀疑迅速启动CT评估和鉴别诊断[2][3]。分级管理是决定预后的关键分水岭：1级ILD（仅影像学改变）可通过暂停用药和密切监测实现可控，部分患者可恢复治疗；而2级及以上ILD需永久停用T-DXd并启动糖皮质激素治疗[2][3][5]。
从临床实践角度看，目前更合理的做法是：将ILD监测整合为T-DXd治疗全程的标准操作流程，建立包括肿瘤科、呼吸科、放射科在内的多学科协作机制，并对患者进行充分的早期症状教育。需要注意的是，当前证据仍存在明显局限——ILD的发病机制尚未完全阐明，缺乏预测性生物标志物，3-4级ILD的最佳免疫抑制方案缺乏前瞻性研究支持，且真实世界中主动监测策略的依从性和成本效益尚待验证[2][6]。未来仍需更大规模的注册研究和前瞻性干预研究，以进一步优化T-DXd相关ILD的预测、预防和管理策略。
参考文献
[1] Petrelli F, Dottorini L, D'Alessio A, Tarantini F, Bonetti S, Rossitto M, et al. Interstitial lung disease in patients treated with antibody-drug conjugates: a review. Lung Cancer. 2026;219:109532.
[2] Swain SM, Nishino M, Lancaster LH, Li BT, Nicholson AG, Bartholmai BJ, et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis—Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management. Cancer Treat Rev. 2022;106:102378.
[3] Henning JW, Brezden-Masley C, Gelmon K, Chia S, Shapera S, McInnis M, et al. Managing the Risk of Lung Toxicity with Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): A Canadian Perspective. Curr Oncol. 2023;30(9):8019-8038.
[4] Cereser L, Della Rossa S, Sparascio F, Gerratana L, Minisini AM, Puglisi F, et al. Chest computed tomography of trastuzumab-deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease: Key points for radiologists. Eur J Radiol. 2026;194:112499.
[5] Bianchini G, Fabi A, Guarneri V, Arpino G, De Laurentis M, Zambelli A, et al. Management of trastuzumab deruxtecan-related adverse events in breast cancer: Italian expert panel recommendations. Future Oncol. 2025;21(20):2565-2573.
[6] Wientzek-Fleischmann A, Stellmacher U, Beyerlein E, Gohlke A, Ehlken B. Effectiveness of Additional Risk Minimization Measures Related to Interstitial Lung Disease/Pneumonitis With Trastuzumab Deruxtecan Treatment of Breast Cancer in European Countries: Results and Learnings From a Post-Authorization Safety Survey Among Physicians. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2025;34(9):e70206.
邱佳鑫发布于 11小时前
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