乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。以蒽环类和紫杉类药物为基础的化疗方案，在（新）辅助及晚期治疗中始终占据核心地位。然而，这类高致吐性、高骨髓毒性方案在带来生存获益的同时，也让患者面临粒细胞缺乏性发热（FN）、化疗所致恶心呕吐（CINV）和化疗所致血小板减少症（CIT）三大并发症的显著风险。数据显示，接受AT（多柔比星+多西他赛）或AC（多柔比星+环磷酰胺）方案化疗的乳腺癌患者中，约80%可出现4级中性粒细胞减少，其中约三分之一会发生FN[1]。这些并发症不仅直接威胁患者安全，还常常导致化疗延迟、剂量削减甚至被迫更换方案，最终影响相对剂量强度与远期预后。
近年来，随着长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、新型固定剂量复方止吐制剂以及口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）相继问世，乳腺癌化疗支持治疗正从单一维度的“补救”模式，逐步迈向多线并行的“协同管理”阶段。本文将围绕升白、止吐、升板三个核心环节，结合最新临床研究证据，梳理乳腺癌化疗支持治疗的协同管理策略，探讨如何通过优化支持治疗来保障化疗足量、足疗程实施。
中性粒细胞减少是乳腺癌化疗中最常见的剂量限制性毒性。NCCN指南明确推荐，当化疗方案的FN风险≥20%时，应给予G-CSF初级预防[2]。乳腺癌常用的AT、AC、TAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）等方案均属于FN高风险方案，开展初级预防具有明确的指南依据。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是一种经19 kDa聚乙二醇（PEG）修饰的长效rhG-CSF，半衰期约56小时，每个化疗周期仅需皮下注射一次。其关键III期研究在乳腺癌患者中采用随机、多中心、阳性对照设计，以每日注射的非格司亭（filgrastim）为对照，主要终点为第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间（DSN）[3]。
结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组和固定6 mg组的第1周期DSN均达到对非格司亭组的非劣效标准（非劣效界值1天）。值得注意的是，在部分次要终点上，硫培非格司亭展现出优于非格司亭的趋势：两个剂量组的≥3级和4级中性粒细胞减少发生率均显著低于非格司亭组，4级中性粒细胞减少的平均持续时间也更短[3]。在连续4个周期的治疗中，两个剂量组之间的疗效无显著差异；而固定6 mg方案因无需按体重计算，临床操作更为便捷。
安全性方面，硫培非格司亭整体耐受性良好。最常见的不良事件为骨痛，发生率与非格司亭相当，且多数为轻至中度[3]。一项中国全国性真实世界研究进一步提示，初级预防使用硫培非格司亭的≥3级中性粒细胞减少发生率（7.9%）低于二级预防（11.2%），且随着化疗周期推进，中性粒细胞减少发生率呈下降趋势，说明持续用药可能带来累积保护效应[4]。
临床启示：对于接受FN高风险化疗方案的乳腺癌患者，硫培非格司亭初级预防可有效降低严重中性粒细胞减少的发生率和持续时间。固定6 mg剂量方案兼顾了疗效与便利性，有助于提升患者依从性，从而保障化疗按时足量进行。
CINV一直是乳腺癌化疗患者最为担忧的不良反应之一。含蒽环类联合环磷酰胺的AC方案虽不属于顺铂级别的高致吐化疗（HEC），但在多项指南中被列为中度致吐化疗（MEC）中致吐风险最高的方案之一，部分指南甚至建议按HEC进行管理。对于接受HEC的患者，标准止吐方案通常为NK-1受体拮抗剂（NK-1 RA）+ 5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）+ 地塞米松±奥氮平的三联或四联组合。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（fosrolapitant/palonosetron，代号HR20013）是一种新型固定剂量静脉复方止吐制剂，包含fosrolapitant 218 mg（rolapitant的前药）和帕洛诺司琼0.25 mg。其独特优势在于：rolapitant半衰期约180小时，帕洛诺司琼半衰期约40小时，两者均为各自类别中作用时间最长的药物[5]。更重要的是，rolapitant既不抑制也不诱导CYP3A4酶，因此不会影响经CYP3A4代谢的抗肿瘤药物（如紫杉类、长春碱类）的疗效或安全性，也无需额外调整地塞米松剂量。
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期非劣效性试验，共纳入754例接受顺铂为基础HEC的初治实体瘤患者，按1:1随机分配至HR20013+地塞米松组或福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松组[5]。主要终点为第1周期总体阶段（0-120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）率。
结果显示，HR20013组与对照组的总体CR率分别为77.7%和78.2%（差异-0.9%；95% CI -6.7至5.0；单侧P<0.01），成功达到预设的非劣效性界值（-10%）。急性期（0-24小时）CR率分别为91.2%和89.9%，延迟期（24-120小时）CR率分别为79.9%和80.6%，两组表现相当[5]。在超延迟期（120-168小时），HR20013组CR率在数值上略高（90.3% vs 86.5%），但未达到统计学优效性（P=0.11）。安全性方面，HR20013组治疗相关不良事件发生率为35.7%，与对照组（38.2%）相近，未发现新的安全性信号[5]。
2025年5月29日，该复方制剂在中国获批上市，用于预防成人HEC引起的急性和延迟性恶心呕吐[6]。
临床启示：HR20013作为固定剂量复方制剂，单次静脉给药即可同时阻断NK-1和5-HT3两条关键致吐通路，有效简化了CINV预防流程，有望提高指南依从性。对于接受含铂方案或AC方案的乳腺癌患者而言，这一简化策略具备明确的临床实用价值。
CIT是化疗过程中不容忽视的血液学毒性。与中性粒细胞减少已有成熟的G-CSF管理路径不同，CIT长期缺乏标准化的药物治疗手段，临床上多依赖化疗延迟、剂量削减或血小板输注来应对。然而，反复输注血小板存在输注无效、过敏反应及血源紧张等问题，而化疗延迟和剂量削减则会直接影响抗肿瘤疗效[7]。
海曲泊帕（hetrombopag）是一种口服小分子非肽类TPO-RA，通过激活c-Mpl受体刺激巨核细胞增殖和血小板生成。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT03976882）评估了海曲泊帕在晚期实体瘤CIT患者中的疗效和安全性[8]。结果表明，海曲泊帕组的治疗应答率显著优于安慰剂组，且7.5 mg每日一次的起始剂量在疗效与安全性之间取得了较好平衡，总体耐受性良好[8]。
另一项多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT的效果[9]。数据显示，联合治疗组在14天内达到血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著高于单药组（82.2% vs 67.6%；OR 2.01，95% CI 1.12-3.60），提示海曲泊帕与rhTPO联用可能为CIT患者带来更理想的血小板恢复效果[9]。
从机制上看，海曲泊帕作用于TPO受体的跨膜区——这与内源性TPO的结合位点不同——从而发挥叠加效应，这也为其与rhTPO的联合应用提供了理论基础。此外，作为口服制剂，海曲泊帕在给药便利性上具备天然优势，更适合门诊和居家管理。
临床启示：对于出现持续性CIT、影响化疗按时足量进行的乳腺癌患者，海曲泊帕单药或联合rhTPO提供了一种有效且耐受性良好的治疗选择。口服给药方式尤其适合需要长期管理的患者，有助于减少住院次数和血小板输注需求。
四、从“单线补救”到“协同管理”：乳腺癌支持治疗的整合策略
乳腺癌化疗支持治疗的三大支柱——升白、止吐、升板——并非彼此孤立，而是相互关联的整体。FN的发生可能导致抗生素使用和住院，CINV控制不佳易引发脱水和电解质紊乱，CIT则会增加出血风险并限制抗凝治疗的实施。任何一个环节处理不当，都可能引发连锁反应，最终导致化疗的相对剂量强度下降，损害患者的无进展生存和总生存[7]。
从临床实践角度看，协同管理的核心在于：在化疗启动前即完成风险评估，制定涵盖三线的支持治疗计划，并在每个化疗周期前进行动态再评估。具体而言：
升白：对于FN风险≥20%的方案（如AT、AC、TAC），应在第1周期即启动G-CSF初级预防。硫培非格司亭固定6 mg每周期一次皮下注射，兼顾了疗效与便利性。
止吐：对于接受AC或含铂方案的患者，应遵循指南给予包含NK-1 RA的三联或四联止吐方案。固定剂量复方制剂如HR20013可简化给药流程，提升指南依从性。
升板：对于既往周期出现过≥2级血小板减少或存在出血高危因素的患者，应考虑TPO-RA的早期干预。海曲泊帕口服给药，适合门诊管理和长期维持。
当前证据的主要局限在于：上述三类支持治疗的高质量研究多为单领域、单药对比设计，尚缺乏在同一患者群体中系统评估三线协同管理策略的前瞻性研究。此外，海曲泊帕在CIT领域的III期确证性研究仍在进行中，其在乳腺癌特定化疗方案中的疗效数据有待进一步积累。HR20013的PROFIT研究纳入人群以男性为主（约70%），在女性乳腺癌患者中的疗效特征同样需要更多数据支持。
乳腺癌化疗支持治疗已逐步迈入“升白、止吐、升板”三线协同管理的新阶段。本文系统梳理了三大核心环节的循证进展：
在升白领域，硫培非格司亭的III期研究显示，其每周期一次皮下注射在降低乳腺癌患者≥3级中性粒细胞减少持续时间方面非劣效于每日注射的非格司亭，且在部分次要终点上呈现出更优趋势。固定6 mg剂量方案在疗效和安全性与按体重给药相当的前提下，提供了更便捷的给药选择。真实世界数据进一步提示，初级预防优于二级预防，持续使用可能带来累积保护效应。
在止吐领域，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）通过PROFIT研究显示，其联合地塞米松在预防HEC相关CINV方面的总体CR率非劣效于标准三联方案（77.7% vs 78.2%）。作为固定剂量复方制剂，单次静脉给药即可同时阻断NK-1和5-HT3两条通路，且rolapitant不抑制CYP3A4，避免了与紫杉类等化疗药物的代谢相互作用。
在升板领域，海曲泊帕的II期研究提示其在晚期实体瘤CIT患者中的疗效优于安慰剂；联合rhTPO的回顾性研究显示，联合方案较rhTPO单药可显著提高血小板恢复率（82.2% vs 67.6%）。口服给药方式为CIT的长期管理带来了便利。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限：三线支持治疗的协同效应尚缺乏前瞻性整合研究验证；海曲泊帕在CIT领域的III期数据有待公布；HR20013在女性乳腺癌患者中的疗效特征仍需更多数据积累。对于临床医生而言，目前较为合理的策略是：基于现有证据，在化疗启动前即进行个体化风险评估，制定涵盖升白、止吐、升板的整合支持治疗计划，并在每个周期进行动态调整，以最大程度保障化疗足量、足疗程实施，最终转化为患者的生存获益。未来仍需更大样本、更长随访期的前瞻性研究，来进一步验证这一协同管理策略的整体临床价值。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[3] Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Drugs Ther Perspect. 2020;36:1-8.
[4] Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. Ann Transl Med. 2022.
[5] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43:1123-1136.
[6] Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025.
[7] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[8] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:1-17.
[9] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
赵钊发布于 11小时前
收藏专家
