肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）即使接受了根治性手术，术后复发风险依然居高不下。尽管以顺铂为基础的新辅助化疗已成为标准方案，但在真实世界中，相当一部分患者因肾功能受损、体能状态欠佳或合并其他基础疾病而难以耐受。此外，即便顺利完成新辅助化疗，高危人群发生远处转移的风险仍然不容忽视。因此，辅助治疗能否进一步降低复发率并延长生存期，始终是泌尿肿瘤领域亟待厘清的关键问题。
近年来，CheckMate 274、IMvigor010及AMBASSADOR等多项III期临床试验相继公布结果，将免疫检查点抑制剂（ICIs）推向了辅助治疗的前沿。其中，nivolumab率先获得FDA和EMA批准用于高危MIUC的术后辅助治疗，深刻改变了这一领域的临床实践格局。与此同时，传统辅助化疗的定位、辅助放疗的实际价值，以及ctDNA等新型生物标志物对治疗决策的指导作用，也在不断接受重新评估。
本文将结合上述关键试验及最新循证数据，系统梳理MIUC术后辅助治疗中免疫治疗、化疗与放疗各自的角色定位、现有共识与核心争议，以期为临床实践提供更具参考价值的证据框架。
CheckMate 274：nivolumab确立辅助免疫治疗的里程碑
2021年公布的CheckMate 274研究，是首个在MIUC辅助治疗领域取得阳性结果的III期随机对照试验。该研究共纳入709例高危MIUC患者（ypT2-ypT4a或ypN+，或未经新辅助化疗的pT3-pT4a或pN+，且切缘阴性），按1:1随机分配至nivolumab组（240 mg，每2周一次，最长用药1年）或安慰剂组[1]。
结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，nivolumab组的中位无病生存期（DFS）达到20.8个月（95% CI 16.5-27.6），显著优于安慰剂组的10.8个月（95% CI 8.3-13.9），HR为0.70（95% CI 0.57-0.86，P<0.001）。值得注意的是，在肿瘤PD-L1表达≥1%的亚组中，这种获益更为突出，HR降至0.55（95% CI 0.35-0.85，P<0.001）[1]。治疗6个月时，nivolumab组存活且无病的患者比例为74.9%，而安慰剂组仅为60.3%[1]。
2025年发布的扩展随访数据（中位随访36.1个月）进一步验证了上述结论：ITT人群的DFS HR维持在0.71（95% CI 0.58-0.86），PD-L1≥1%亚组的HR为0.52（95% CI 0.37-0.72）[2]。此次更新首次披露了中期总生存（OS）数据，但两组间的OS差异尚未达到统计学显著性。针对膀胱原发肿瘤（MIBC）的探索性分析同样提示，nivolumab带来了稳定的DFS获益[2]。
根据2026年发表的5年随访数据，ITT人群中nivolumab组的中位DFS为21.9个月（95% CI 18.8-36.9），安慰剂组为11.0个月（95% CI 8.3-16.6），HR为0.72（95% CI 0.60-0.86）[3]。此外，事后探索性分析发现，基线ctDNA阳性的患者从nivolumab辅助治疗中的获益更为明显；而ctDNA阴性的患者无论是否接受nivolumab，整体预后均相对较好[3]。
安全性方面，nivolumab组3级及以上治疗相关不良事件的发生率为17.9%，安慰剂组为7.2%[1]。健康相关生活质量评估显示，两组均未观察到具有临床意义的恶化[4]。基于CheckMate 274的扎实证据，nivolumab已获FDA批准用于高危MIUC术后辅助治疗，并被正式纳入NCCN指南推荐。
IMvigor010与AMBASSADOR：辅助免疫治疗的"阴"与"阳"
然而，并非所有针对辅助免疫治疗的III期试验都取得了理想结果。IMvigor010研究旨在评估atezolizumab（抗PD-L1单抗）对比观察等待在高危MIUC术后的疗效，共入组809例患者。遗憾的是，其主要终点DFS未达到统计学显著性——ITT人群中，atezolizumab组的中位DFS为19.4个月，观察组为16.6个月（HR 0.89，95% CI 0.74-1.08，P=0.24）[5]。
尽管如此，IMvigor010的探索性分析仍提供了重要启示，尤其是揭示了ctDNA在辅助治疗决策中的潜在价值：术后ctDNA阳性患者的预后明显较差，而在这一特定亚组中，atezolizumab展现出了改善DFS的趋势。这一发现不仅推动了后续将ctDNA作为风险分层工具的研究，也为CheckMate 274的ctDNA相关分析提供了参考依据[5]。
相比之下，AMBASSADOR试验评估了pembrolizumab对比观察在MIUC术后辅助治疗中的作用，并成功达到了DFS主要终点，pembrolizumab组显示出具有统计学意义的DFS改善。该结果与CheckMate 274相互印证，共同构建了PD-1抑制剂在MIUC辅助治疗中的阳性证据链，进一步支持了此类药物在该人群中的应用前景[5]。
综合三项关键试验的结果可以发现一个值得关注的现象：同为免疫检查点抑制剂，PD-1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab）均在辅助治疗中取得了阳性结果，而PD-L1抑制剂（atezolizumab）却未能达标。造成这种差异的具体机制尚不完全明确，可能涉及靶点特异性及免疫微环境调控路径的不同，但目前的数据还不足以给出确切解释。
长期以来，以顺铂为基础的辅助化疗在MIUC的治疗体系中占据着重要位置。对于未接受过新辅助化疗的高危患者（>pT3或pN+），辅助化疗能够带来总生存获益。2024年发表的一篇综述指出，无论是新辅助还是辅助化疗均可改善总生存；但真实世界数据显示，即使在适合使用顺铂的患者中，仍有相当比例未能实际接受化疗，另有部分患者则因肾功能下降或体能状态受限而无法耐受[6]。
在上尿路尿路上皮癌（UTUC）领域，POUT研究证实辅助铂类化疗对比观察等待可带来DFS优势，这为UTUC这一相对少见的亚型提供了关键的辅助治疗循证依据[7]。
不过，辅助化疗在临床落地时面临着一个现实难题：患者术后恢复进度参差不齐，部分人因并发症或肾功能恶化而无法按时启动或完成既定疗程。CheckMate 274允许患者在入组前接受新辅助化疗，其亚组分析表明，无论既往是否用过新辅助化疗，nivolumab均能带来一致的DFS获益[1]。这意味着，辅助免疫治疗既可作为新辅助化疗后的序贯选择，也可能为不适合顺铂的患者提供一种替代方案。
目前指南的总体建议是：适合顺铂的患者应优先接受新辅助化疗；若未行新辅助化疗，高危患者（>pT3或pN+）可考虑辅助化疗。而nivolumab辅助治疗则适用于PD-L1阳性（部分监管区域要求）的高危MIUC患者，尤其适合那些无法耐受或未接受辅助化疗的人群[6]。
辅助放疗在MIUC治疗中的定位一直存在较大争议。2025年发表的一篇叙述性综述对该领域的近期证据进行了系统回顾[8]。在一项纳入125例MIBC患者的随机试验中，辅助放化疗对比单纯化疗使2年局部无复发生存率（LRFS）获得了显著提升（96% vs 69%，P<0.01）。而在三项评估单纯辅助放疗的研究中，一项包含122例患者的RCT发现，放疗组的3年LRFS有所改善（81% vs 71%，P=0.046），严重胃肠道不良事件发生率较低（3%），但并未转化为显著的生存获益。另一项纳入153例患者的RCT则显示，放疗组与观察组的急性严重不良事件发生率相近（1.6% vs 4.2%，P=0.34）[8]。
总体而言，现有数据提示辅助放疗有助于改善局部控制，但能否转化为生存获益仍缺乏充分证据。该领域的主要局限在于：各项研究设计异质性较大、统计效能不足以捕捉生存差异、缺少患者报告结局数据，且尚未与现代免疫治疗方案进行直接头对头比较[8]。
在实际应用中，辅助放疗目前主要用于局部复发风险极高的特定患者，例如切缘阳性或pT4病变者。至于放疗与免疫治疗的联合策略仍在探索阶段——RACE IT试验（AUO AB 65/18）正在评估术前nivolumab联合同步放疗用于局部晚期膀胱癌的安全性和可行性[9]，但距离常规临床应用尚有距离。
MIUC的术后辅助治疗正经历由“化疗主导”向“免疫治疗介入”的重要转变。CheckMate 274研究凭借高质量的III期证据确立了nivolumab在辅助治疗中的地位——ITT人群的DFS HR稳定在0.70-0.72之间，PD-L1≥1%亚组的获益尤为明显（HR 0.52-0.55），5年随访数据进一步夯实了这一结论。AMBASSADOR试验中pembrolizumab取得的阳性结果，则为PD-1抑制剂的辅助应用提供了第二项确证性证据。与之形成对照的是，IMvigor010中atezolizumab未能达到DFS主要终点，提示不同类别的免疫检查点抑制剂在辅助治疗中的疗效可能存在差异。
辅助化疗在适合顺铂的高危患者中依然扮演着重要角色，但其实际应用往往受限于患者的耐受能力和术后恢复状况。辅助放疗虽能改善局部控制，却缺乏转化为生存获益的确凿证据，现阶段仅推荐用于经过严格筛选的高危患者。
当前证据体系仍存在一定局限性：CheckMate 274和AMBASSADOR均以DFS为主要终点，OS数据尚待成熟；PD-L1作为预测标志物的价值在不同研究中表现不一；ctDNA作为动态监测与决策工具的潜力令人期待，但尚未真正步入常规临床实践；此外，辅助免疫治疗在UTUC亚组中的获益证据仍显不足。
从临床实践角度出发，针对高危MIUC术后患者，更合理的策略是基于病理分期、新辅助化疗史、PD-L1表达状态以及顺铂适用性进行个体化决策。nivolumab辅助治疗为不适合顺铂或已完成新辅助化疗但仍残留高危因素的患者提供了新的选择。展望未来，ctDNA指导下的风险适应性治疗、免疫联合方案以及抗体药物偶联物（ADC）在辅助治疗中的探索，有望进一步完善这一领域的治疗格局。
参考文献
[1] Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(22):2102-2114.
[2] Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab in High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma: Expanded Efficacy From CheckMate 274. J Clin Oncol. 2025;43(1):15-21.
[3] Galsky MD, Gschwend JE, Milowsky MI, et al. Adjuvant nivolumab versus placebo for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: 5-year efficacy and ctDNA results from CheckMate 274. Ann Oncol. 2026;37(1):69-78.
[4] Witjes JA, Galsky MD, Gschwend JE, et al. Health-related Quality of Life with Adjuvant Nivolumab After Radical Resection for High-risk Muscle-invasive Urothelial Carcinoma: Results from the Phase 3 CheckMate 274 Trial. Eur Urol Oncol. 2022;5(5):553-563.
[5] Otis SU, Ghose A, Banna GL, Maniam A. Adjuvant immunotherapy for muscle-invasive urothelial carcinoma: Considerations for targeting patients. Bladder Cancer. 2026;12(1):23523735261424950.
[6] Paffenholz P, Zschäbitz S. Classical chemotherapy, immunotherapy, or adjuvant radiotherapy—how to improve the oncologic outcome of radical cystectomy? Urologie. 2024;63(10):994-1001.
[7] Kolawa A, D'Souza A, Tulpule V. Overview, Diagnosis, and Perioperative Systemic Therapy of Upper Tract Urothelial Carcinoma. Cancers (Basel). 2023;15(19):4813.
[8] Suleja A, Laukhtina E, Cormio A, Miszczyk M, Shariat SF. Adjuvant radiotherapy following radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer: a narrative review. Curr Opin Urol. 2025;35(5):549-553.
于殿君发布于 11小时前
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