免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用重塑了肺癌的治疗格局，但随之而来的免疫相关不良事件（irAEs）也日益成为肿瘤科与风湿科医生共同面对的临床难题。数据显示，接受ICI治疗的患者中，风湿性肌肉骨骼irAEs的发生率约为10%，其中炎性关节炎是最常见的表现形式之一[1][2]。对于肺癌患者而言，新发的关节疼痛与晨僵既可能是ICI诱导的炎性关节炎，也可能是骨转移进展的信号。两者在治疗策略上截然不同，一旦误判，可能导致免疫治疗被不必要地中断，或延误骨转移的及时处理。
值得注意的是，ICI相关炎性关节炎的临床表现往往不典型，不完全符合经典风湿病的分类标准，且起病时间跨度极大，从用药后数周至数月不等[3]。此外，晨僵作为炎性关节炎的标志性症状，在肺癌骨转移患者中也可能因夜间制动后疼痛加重而被描述为“僵硬感”，这进一步增加了鉴别难度。本文将结合现有循证证据，重点从病史采集和影像学评估两个维度，系统梳理两者的鉴别要点，以期为临床医生提供更具操作性的诊断思路。
晨僵虽是炎性关节炎的核心特征，但在ICI相关炎性关节炎与骨转移痛中的表现存在本质区别。ICI相关炎性关节炎引起的晨僵通常呈双侧对称性，持续时间较长（常超过30分钟），活动后可明显改善，且多累及手部小关节、腕关节和膝关节[4]。一项纳入29例接受风湿科评估的ICI治疗患者的研究显示，确诊为炎性关节炎的12例患者中，关节症状具有典型的炎症性特征，包括晨僵和活动后改善[3]。
相比之下，骨转移引起的疼痛多为持续性钝痛或酸痛，夜间加重是其显著特点。此时患者主诉的“晨僵”，更多是对夜间制动后疼痛加剧的主观感受，而非真正的关节僵硬。骨转移痛在活动后通常不会像炎性关节炎那样获得明显缓解，反而可能因负重而加重。此外，骨转移痛的定位往往更加明确，可指向特定骨骼区域（如脊柱、肋骨、骨盆、股骨），而非以对称性多关节炎的模式分布。
EULAR关于CPI相关风湿性irAEs诊断和管理的共识文件明确指出，ICI相关肌肉骨骼irAEs的临床表现谱系广泛，常不满足经典风湿病的分类标准，因此鉴别诊断必须纳入肿瘤本身引起的症状，包括骨转移[1]。该共识特别强调，临床医生在接诊时应详细询问疼痛的昼夜节律、与活动的关系以及晨僵的确切持续时间和性质。
ICI相关炎性关节炎的起病时间具有一定规律性，可为鉴别诊断提供参考。Mooradian等的研究发现，新发（de novo）ICI相关风湿性irAEs的中位起病时间为免疫治疗开始后38周（约9个月），而既往有风湿性疾病史的患者在ICI启动后中位仅4.6周即出现复发[3]。这意味着，对于免疫治疗开始数月后才出现关节症状的患者，需高度警惕ICI相关炎性关节炎的可能。
不过，这一规律并非绝对。Tison等的前瞻性队列研究进一步揭示了ICI相关炎性关节炎（ICI-IA）与ICI相关风湿性多肌痛样综合征（ICI-PMR）的临床异质性，两者在起病时间、关节分布模式和免疫抑制治疗需求上均存在差异[5]。该研究指出，ICI-IA更倾向于外周关节受累，而ICI-PMR以双侧肩髋疼痛和僵硬为主要表现——后者在临床上更容易与骨转移或肿瘤相关症状混淆。
对于肺癌患者而言，骨转移的发生时间通常与肿瘤分期和病程密切相关，而与免疫治疗的启动时间并无明确的先后关联。因此，当关节症状的出现与ICI治疗存在时间上的对应关系，尤其是新发症状出现在免疫治疗启动后数周至数月时，应将ICI相关炎性关节炎作为重要的鉴别方向。
当病史和体格检查难以明确区分时，影像学评估便成为关键的鉴别工具。Subedi等的研究系统评估了MRI在ICI诱导的炎性关节炎中的应用价值，发现MRI能够早期识别滑膜炎、腱鞘炎和骨髓水肿等炎性改变，这些特征与骨转移的影像学表现存在本质区别[6]。具体而言，骨转移在MRI上通常表现为局灶性骨质破坏、软组织肿块或弥漫性骨髓替代；而炎性关节炎则以对称性滑膜增强和关节积液为主要特征。
该研究还指出，部分ICI相关炎性关节炎患者可进展为侵蚀性关节病变，早期通过MRI识别有助于筛选高风险患者并及时干预[6]。从临床实践角度看，当肺癌患者的关节症状局限于特定区域，且伴有影像学上的溶骨性或成骨性病变时，应优先考虑骨转移；而当多关节受累且MRI显示滑膜炎而无骨质破坏时，ICI相关炎性关节炎的可能性更大。
进一步来看，PET-CT在肿瘤患者中应用广泛，其显示的关节区域FDG高摄取既可能源于炎性关节炎，也可能为骨转移所致。此时需结合CT骨窗的形态学特征进行综合判断：炎性关节炎通常不伴骨皮质破坏，而骨转移常表现为明确的骨质结构异常。
ICI相关炎性关节炎的一个显著特征是血清学阴性。Georgios等的比较性综述明确指出，与经典类风湿关节炎（RA）不同，ICI-IA通常为类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）阴性，且其免疫病理机制以CD8+ T细胞为主导，与RA的CD4+ T细胞驱动模式存在本质差异[7]。这一特征在鉴别诊断中具有双重意义：一方面，血清学阴性降低了ICI-IA被误诊为经典RA的可能性；另一方面，也意味着不能单纯依赖自身抗体检测来排除ICI-IA。
在骨转移的评估中，碱性磷酸酶（ALP）、血钙水平及肿瘤标志物的动态变化虽可提供辅助参考，但同样不具备独立确诊价值。Cappelli和Bingham在专家视角文章中强调，针对ICI治疗患者的肌肉骨骼症状，应建立系统化的鉴别诊断流程，涵盖炎性关节炎、PMR、肌炎、晶体性关节炎、骨关节炎以及肿瘤直接侵犯等多种可能[4]。
鉴别诊断的最终落脚点在于指导治疗。对于ICI相关炎性关节炎，EULAR共识提出了三阶梯治疗策略：轻度病例可使用非甾体抗炎药（NSAIDs）；中重度病例需使用糖皮质激素（如泼尼松），多数患者无需永久停用ICI；仅少数难治性病例需要csDMARDs或生物制剂DMARDs治疗[1]。Cappelli等的综述同样指出，炎性关节炎和PMR样综合征在轻度时以NSAIDs治疗为主，中重度时使用糖皮质激素，部分患者需要额外的DMARDs治疗，且大多数情况下不需要停用ICI[4]。
与此相对应，骨转移痛的治疗则涉及放疗、骨改良药物（如双膦酸盐或地舒单抗）、全身抗肿瘤治疗的调整以及阿片类镇痛药物的合理使用。若将ICI相关炎性关节炎误判为骨转移，可能导致不必要的免疫治疗中断和不当的放疗决策；反之，若将骨转移误认为irAE而单纯使用糖皮质激素，则可能延误肿瘤治疗并带来免疫抑制相关的额外风险。
本文围绕肺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗后出现关节症状这一常见临床场景，系统梳理了ICI相关炎性关节炎与骨转移痛的鉴别要点。现有证据提示，两者的区分可从以下几个维度展开：晨僵的性质——炎性关节炎表现为持续时间长（>30分钟）、活动后改善的对称性关节僵硬，而骨转移痛更多为夜间加重的持续性疼痛，活动后不缓解甚至加重；起病时间——新发ICI相关炎性关节炎的中位起病时间约为免疫治疗启动后38周，与ICI治疗存在时间关联[3]；影像学特征——MRI可显示滑膜炎、腱鞘炎等炎性改变，而骨转移表现为局灶性骨质破坏或肿块[6]；血清学特征——ICI相关炎性关节炎通常为RF和抗CCP抗体阴性[7]。
目前，EULAR共识为该领域提供了较具权威性的指导框架，强调风湿科医生应早期介入、与肿瘤科医生共同决策，并充分认识到ICI相关肌肉骨骼irAEs的临床表现常不满足经典风湿病分类标准[1]。对于临床医生而言，较为合理的实践路径是：在接诊ICI治疗后出现关节症状的肺癌患者时，首先通过详细的病史采集（重点关注晨僵的性质、持续时间、与活动的关系以及症状的对称性）进行初步判断，随后借助MRI等影像学手段进一步明确，同时避免过度依赖自身抗体检测结果。
需要注意的是，现有证据主要来源于回顾性病例系列和前瞻性观察性研究，尚缺乏随机对照试验的高级别证据支持。ICI相关炎性关节炎与骨转移的鉴别目前也无经过验证的标准化流程。未来仍需更大样本的前瞻性研究来建立并验证系统化的鉴别诊断路径，以帮助临床医生在这一日益常见的临床困境中做出更精准的判断。
参考文献
[1] Kostine M, Finckh A, Bingham CO, et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):36-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217139.
[2] Melissaropoulos K, Klavdianou K, Filippopoulou A, Kalofonou F, Kalofonos H, Daoussis D. Rheumatic Manifestations in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3389. doi: 10.3390/ijms21093389.
[3] Mooradian MJ, Nasrallah M, Gainor JF, et al. Musculoskeletal rheumatic complications of immune checkpoint inhibitor therapy: A single center experience. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(6):1127-1132. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.10.012.
[4] Cappelli LC, Bingham CO 3rd. Expert Perspective: Immune Checkpoint Inhibitors and Rheumatologic Complications. Arthritis Rheumatol. 2021;73(4):553-565. doi: 10.1002/art.41587.
[5] Tison A, Jannat-Khah D, Cappelli LC, et al. Comparing immune-checkpoint inhibitor-mediated inflammatory arthritis to polymyalgia rheumatica: a prospective cohort study. J Immunother Cancer. 2026;14(5):e014641. doi: 10.1136/jitc-2025-014641.
[6] Subedi A, Williams SG, Yao L, et al. Use of Magnetic Resonance Imaging to Identify Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Inflammatory Arthritis. JAMA Netw Open. 2020;3(2):e200032. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.0032.
[7] Georgios I, Fani S, Dmitrios B, David L, Dimitrios D. Immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis vs rheumatoid arthritis: A comparative review. Autoimmun Rev. 2026;25(1):103943. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103943.
石磊发布于 11小时前
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