过去十年间，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗格局发生了深刻变革，免疫联合化疗已逐步取代单纯化疗成为标准方案。但在真实临床场景中，鳞癌与非鳞癌在生物学行为、驱动基因分布及化疗配伍方面差异明显，同一免疫联合策略能否在不同病理亚型中均带来稳健获益，始终是临床医生关注的焦点。与此同时，免疫治疗常被提及的“长拖尾效应”究竟能转化为怎样的长期生存优势，同样需要足够成熟的随访数据加以验证。
作为一种人源化IgG4-κ型抗PD-1单克隆抗体，卡瑞利珠单抗通过CameL和CameL-Sq两项随机、III期研究，分别在晚期非鳞癌和鳞癌一线治疗中积累了扎实证据。尤其值得一提的是，CameL研究于2024年公布了5年随访结果，使其成为国内PD-1抑制剂在晚期NSCLC领域随访时间最长的III期研究之一。
本文将围绕CameL与CameL-Sq两项关键研究，系统梳理其设计特点、核心疗效数据及长期随访结果，以期为卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的临床应用提供参考。
CameL研究是一项在中国52家中心开展的随机、开放标签、多中心III期试验（NCT03134872），共纳入412例未经系统治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者，入组要求无EGFR/ALK驱动基因变异且ECOG PS评分为0-1分。患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗（200 mg）联合卡铂（AUC 5）和培美曲塞（500 mg/m²）组或单纯化疗组，每3周给药一次。完成4-6个周期后，两组分别进入卡瑞利珠单抗联合培美曲塞或培美曲塞单药维持阶段，其中卡瑞利珠单抗总暴露时间不超过2年[1]。
该研究的初始分析结果发表于《The Lancet Respiratory Medicine》。数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）较单纯化疗组显著延长（11.3个月 vs 8.3个月；HR=0.60，95%CI 0.45-0.79；p=0.0001），顺利达到主要终点。同时，两组的客观缓解率（ORR）分别为60.5%和38.6%，中位缓解持续时间（DoR）则分别为17.6个月和9.9个月[1]。
在后续公布的延长随访分析中（数据截至2022年1月31日，末例患者随机化后至少随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）达到27.1个月，而化疗组为19.8个月（HR=0.72，95%CI 0.57-0.92）[2]。值得注意的是，化疗组中有95例（45.9%）患者在疾病进展后交叉接受了卡瑞利珠单抗单药治疗。采用秩次保持结构失效时间（RPSFT）模型校正这一交叉效应后，OS获益进一步凸显（校正HR=0.55，95%CI 0.42-0.71）[2]。这一校正分析对于客观评估一线免疫治疗的真实价值至关重要——高比例交叉往往会稀释组间OS差异，而校正后的HR更能反映一线免疫治疗的实际生存获益幅度。
2024年，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》正式发表了CameL研究的5年随访结果，中位随访时间达到65.2个月（范围59.7-72.2个月）。这也是目前国内PD-1抑制剂在晚期NSCLC领域报道的最长随访数据之一[3]。
具体来看，卡瑞利珠单抗联合化疗组的5年OS率为31.2%（95%CI 24.7%-37.9%），化疗组为19.3%（95%CI 13.9%-25.3%）。OS的HR为0.74（95%CI 0.58-0.93；单侧p=0.0043），经交叉校正后HR降至0.62（95%CI 0.49-0.79；单侧p<0.0001）[3]。这意味着，在校正交叉效应的前提下，卡瑞利珠单抗联合化疗可将死亡风险降低约38%。
进一步来看，完成2年卡瑞利珠单抗治疗的33例患者亚组表现尤为亮眼：其5年OS率高达84.3%（95%CI 66.4%-93.2%），5年DoR率为59.0%（95%CI 37.4%-75.4%）[3]。这组数据为免疫治疗的“长拖尾效应”提供了来自中国人群的直观量化依据，提示能够完成既定疗程的患者有望获得极为可观的长期生存前景。不过，需要清醒认识到，这33例患者仅占卡瑞利珠单抗组总人群的16.1%，属于高度选择的获益人群，相关结论不宜简单外推至所有接受该方案治疗的患者。
CameL-Sq研究是一项在53家中国中心开展的双盲、随机、安慰剂对照III期试验（NCT03668496），共纳入389例IIIB-IV期鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇治疗（每3周一次，共4-6个周期），随后分别以卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗[4]。
结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS为8.5个月，安慰剂联合化疗组仅为4.9个月（HR=0.37，95%CI 0.29-0.47；p<0.0001），成功达到主要终点。中位OS方面，卡瑞利珠单抗组尚未达到，而安慰剂组为14.5个月（HR=0.55，95%CI 0.40-0.75；p=0.0001）[4]。两组的ORR分别为64.8%和36.7%[4]。
从研究设计角度看，CameL-Sq采用的双盲模式有效降低了评估偏倚风险，其PFS HR 0.37在同类鳞癌免疫联合化疗研究中处于较为突出的水平。此外，该研究还探索性分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化的预测价值，为后续生物标志物研究提供了新的切入点[4]。
安全性方面，两项研究均未观察到新的安全性信号。在CameL研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为69.3%，化疗组为47.3%[1]。最常见的3级及以上TRAE包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。在免疫相关不良事件中，反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗较为特征性的表现，其在CameL研究中的发生率为77.6%，但绝大多数为1-2级，3级及以上仅占1.0%[1]。
在CameL-Sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组3级及以上TRAE发生率为73.6%，安慰剂联合化疗组为71.9%，两组整体安全性特征相似[4]。RCCEP在鳞癌人群中的发生率为70.5%，同样以1-2级为主[4]。
总体而言，卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性特征与既往已知的免疫联合化疗方案基本一致，未出现预期外的毒性反应。尽管RCCEP发生率相对较高，但其临床管理路径已较为成熟。
综合来看，CameL与CameL-Sq两项III期研究共同构建了卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的完整证据体系。在非鳞癌领域，CameL研究从初始PFS获益（HR=0.60）延伸至OS获益（HR=0.72），再到5年OS率达31.2%的长期数据，形成了一条清晰的证据链条。在鳞癌领域，CameL-Sq研究则通过双盲设计验证了PFS（HR=0.37）与OS（HR=0.55）的双重改善。
其中，5年随访数据的临床意义尤为突出。31.2%的5年OS率提示，近三分之一的晚期非鳞NSCLC患者在接受一线卡瑞利珠单抗联合化疗后有望存活超过5年，这在免疫治疗普及之前难以想象。而完成2年免疫治疗的患者5年OS率高达84.3%，进一步印证了免疫治疗潜在的持久获益能力。
当然，现有证据仍存在一定局限性。首先，两项研究均基于中国人群开展，结论向其他种族外推时需谨慎考量。其次，CameL研究采用开放标签设计，虽然OS作为硬终点受偏倚影响较小，但PFS评估仍可能存在一定干扰。第三，化疗组45.9%的高交叉率虽出于伦理考量，却增加了OS获益评估的复杂性，校正分析虽能部分弥补，但无法完全替代ITT分析。此外，5年随访中关于完成2年治疗亚组的数据属于事后分析，样本量有限，应视为探索性结论。
从临床实践角度出发，上述结果支持卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期非鳞癌及鳞癌NSCLC的一线治疗选择。实际应用中，仍需结合患者的病理亚型、PD-L1表达水平、体能状态及治疗目标制定个体化策略。未来，更多真实世界数据、生物标志物探索以及与其他免疫方案的头对头比较，将有助于进一步明确卡瑞利珠单抗在晚期NSCLC治疗格局中的最优定位。
参考文献
[1] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314.
[2] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023;18(5):628-639.
[3] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: 5-year outcomes of the CameL randomized phase 3 study. J Immunother Cancer. 2024;12(11):e009240.
[4] Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(4):544-557.
朱红叶发布于 11小时前
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