消化道肿瘤涵盖胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌及胰腺癌等多种高发恶性肿瘤，始终是全球癌症负担最重的疾病群组之一。过去十年间，免疫检查点抑制剂、靶向药物及新型化疗药物的相继问世，深刻改变了晚期消化道肿瘤的治疗格局。然而，这些突破性进展几乎全部建立在随机对照试验（RCT）的证据之上。RCT高度筛选的入组人群与临床日常诊疗中面对的真实患者之间，存在一道不容忽视的鸿沟。
学术界将这一鸿沟称为“疗效-效果差距”（efficacy-effectiveness gap），即药物在理想试验条件下展现的“疗效”（efficacy）与在真实临床环境中的“效果”（effectiveness）之间的落差。近年来，越来越多的研究开始系统审视这一差距在消化道肿瘤领域的具体表现。真实世界患者往往年龄更大、合并症更多、体力状况更差，而这些特征恰恰是RCT中代表性最不足的群体。
本文将围绕消化道肿瘤新药从临床试验到真实世界的证据落差，结合近年发表的系统性比较研究、真实世界队列分析及方法学文献，梳理这一差距的成因、表现及临床启示，探讨其对治疗决策和未来研究方向的深远影响。
任何一项注册性RCT都依赖严格的入排标准来确保内部有效性，但这一设计特征也直接限制了其结果的外部推广性。在消化道肿瘤领域，这种限制尤为突出。
Kostos等（2021）对澳大利亚癌症注册系统中接受标准一线治疗的转移性结直肠癌（CRC）、晚期胰腺癌、HER2扩增乳腺癌和去势抵抗性前列腺癌患者进行了系统比较[1]。结果显示，注册系统中的真实世界患者比匹配的临床试验队列年龄中位数大2-6岁（所有P<0.01）；在CRC队列中，ECOG PS 0-1的患者比例显著低于试验人群（94.1% vs 99.2%，P=0.001）。尽管如此，真实世界患者的无进展生存期（PFS）与试验患者相似甚至更长，总生存期（OS）同样未显示出显著劣势[1]。上述结果提示，即便入组标准放宽，标准治疗方案在真实临床实践中仍可能维持其获益。
然而，并非所有研究都得出了如此乐观的结论。Phillips等（2020）针对加拿大安大略省癌症新药资助项目涵盖的20种全身治疗、29个适应证，开展了迄今为止最大规模的疗效-效果差距量化分析[2]。该研究发现，在20个可评估适应证中，真实世界的中位OS均短于相应的关键性临床试验，差距中位数为3.6个月（范围：-0.4至-15.6个月）。进一步来看，真实世界治疗期间的住院率显著高于临床试验中报告的严重不良事件（AE）发生率，提示安全性方面的差距可能比疗效差距更为突出[2]。
这两项研究看似矛盾的结论，实际上揭示了疗效-效果差距的复杂性：差距的存在与否、大小和方向，高度依赖于具体瘤种、治疗方案、医疗体系以及真实世界数据的采集方式。
胃癌是消化道肿瘤中预后最差的瘤种之一，晚期患者的中位OS通常不足一年。在后线治疗场景中，临床试验与真实世界的差距尤为明显。
Chau等（2020）利用美国Flatiron Health肿瘤数据库，为ATTRACTION-2和CheckMate 032两项纳武利尤单抗治疗化疗难治性晚期胃癌/胃食管结合部癌的关键研究构建了真实世界对照队列[3]。经过临床试验入排标准筛选和基线变量频率匹配后，ATTRACTION-2匹配的真实世界队列中位OS为3.5个月，而试验中安慰剂组为4.1个月。值得注意的是，在真实世界数据库中，仅有少数患者符合试验入组标准——在742例至少接受过二线治疗的患者中，最终仅90例可匹配至ATTRACTION-2标准[3]。这意味着，参与关键试验的患者类型仅代表了真实临床人群中很小的一部分。
Hamamoto等（2020）进一步指出，老年患者和大量腹水患者是胃癌临床试验中系统性排除的两大群体[4]。一线化疗的临床试验数据显示，这两类患者接受后续治疗的比例显著偏低；而二三线化疗的临床试验通常直接排除这些患者。该综述强调，良好的患者管理——包括毒性监测、剂量调整和支持治疗——可能是弥合这一差距的关键[4]。
近期，日本学者Nakanishi等（2024）在开展FTD/TPI联合雷莫西尤单抗三线治疗胃癌的II期研究时特别指出，此前类似研究报告的高缓解率可能受到患者选择偏倚的影响，且高血液学毒性发生率使得该方案在真实临床条件下的可行性存疑[5]。这一反思本身，体现了学术界对疗效-效果差距日益增强的认识。
结直肠癌是真实世界数据应用最为活跃的消化道肿瘤领域之一。van Nassau等（2024）在《Current Treatment Options in Oncology》上发表了一篇全面的叙述性综述，系统阐述了真实世界证据在CRC治疗中的多重应用[6]。
该综述指出，RCT仍然是评估肿瘤治疗安全性和有效性的金标准，但由于严格的入排标准、特定人群代表性不足以及临床实践中更大的异质性，试验结果的普遍性往往受限。与此同时，随着分子亚型的不断细分，传统RCT的实施变得越来越具有挑战性。这些因素共同推动了真实世界数据从“辅助证据”向“互补证据”的角色转变[6]。
Marschner和Knauf（2024）报告了德国前瞻性临床肿瘤注册研究的最新结果，涵盖2006年至2020年间在血液肿瘤诊所接受全身治疗的11679例患者[7]。该研究的一个重要发现是：在德国常规诊疗中，晚期结直肠癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌患者的中位OS并不短于相应关键性RCT报告的生存数据。这一发现挑战了“真实世界结果必然劣于临床试验”的传统假设，提示在组织良好的医疗体系中，疗效-效果差距可能被缩小甚至消除[7]。
与此相对应，该研究同时指出，晚期肾细胞癌患者中观察到了真实世界OS短于试验数据的趋势，说明差距的存在具有瘤种特异性[7]。这一发现提醒我们，不应将某一瘤种的经验简单外推至其他疾病场景。
在疗效-效果差距的讨论中，安全性维度的落差往往被低估。Phillips等（2020）的研究提供了重要的量化数据：在29个适应证中，真实世界治疗期间的住院率普遍高于临床试验报告的严重AE率[2]。这种差异可能源于多个因素：真实世界患者基线健康状况更差、合并用药更复杂、AE监测和管理不如临床试验中密集，以及剂量调整策略的差异。
Meyers等（2024）在讨论免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的疗效-效果差距时，特别强调了临床试验中代表性不足人群的安全性问题[8]。这些人群包括ECOG PS较差的患者、合并自身免疫性疾病者、高龄患者以及存在活动性脑转移的患者——这些特征在消化道肿瘤患者中同样普遍存在。该综述指出，对于这些未被充分研究的人群，免疫治疗的风险-获益平衡可能与关键试验中报告的结果存在显著差异[8]。
从临床实践角度看，这一问题在消化道肿瘤领域同样突出。例如，晚期胃癌患者常伴有腹膜转移和恶性腹水，而这类患者几乎被所有关键性RCT排除[4]。当这些患者在真实临床实践中接受相同方案治疗时，不仅疗效可能打折扣，腹水相关的症状负担和药物分布改变也可能导致安全性谱的偏移。
认识到疗效-效果差距的存在只是第一步，更重要的是如何弥合这一差距。当前学术界正在从多个方向探索解决方案。
务实性临床试验（PCT） 被视为弥合差距的关键策略之一。Saesen等（2023）对自标记为“务实性”的抗肿瘤治疗临床试验进行了系统分析，发现真正符合务实性标准的试验极为稀缺[9]。该研究使用PRECIS-2工具评估后发现，大多数自标记为务实性的试验在入组标准、干预灵活性、随访强度等维度上仍偏向解释性设计。这一发现呼吁在消化道肿瘤领域开展更多真正意义上的务实性试验。
PRABITAS试验是消化道肿瘤领域务实性研究设计的一个范例。Sakakida等（2024）在《ESMO Gastrointestinal Oncology》上报告了这项III期非劣效性试验的设计：比较双周方案与常规方案FTD/TPI联合贝伐珠单抗治疗难治性转移性CRC[10]。该试验采用最简化的入排标准以纳入更具代表性的人群，允许干预依从性和评估的灵活性，并采用精简的数据收集流程——这些设计特征均旨在使研究结果更贴近真实临床场景[10]。
此外，van Nassau等（2024）指出，常规收集的医疗数据（电子健康记录、注册研究、索赔数据库）与先进分析方法（如靶向试验模拟、边际矩平衡加权等）的结合，正在为疗效-效果差距的量化提供越来越可靠的方法学工具[6]。
从临床试验到真实世界，消化道肿瘤新药的疗效与安全性确实存在不可忽视的证据落差，但这一差距的表现远比“真实世界结果总是更差”的简单假设复杂。
现有证据提示，差距的方向和大小高度依赖于具体瘤种、治疗方案、医疗体系以及患者群体的特征。在德国常规诊疗体系中，晚期结直肠癌和胰腺癌患者的OS并不短于关键试验数据[7]；而在加拿大安大略省的群体层面分析中，真实世界中位OS系统性短于试验数据[2]。在胃癌后线治疗中，仅有少数真实世界患者符合关键试验的入组标准[3]，而老年和腹水患者几乎被系统性排除[4]。安全性方面，真实世界中的住院率普遍高于试验报告的严重AE率，提示安全性差距可能比疗效差距更为突出[2]。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：关键性RCT的结果应被视为药物在理想条件下可达到的疗效上限，而非在每一位真实患者身上可预期的确切结果。在将试验证据转化为个体化治疗决策时，应充分考虑患者的年龄、合并症、体力状况和器官功能等基线特征对疗效和安全性的潜在影响。
未来，消化道肿瘤领域亟需更多真正意义上的务实性临床试验，以及更高质量的真实世界证据来补充RCT数据。同时，常规收集的医疗数据与先进因果推断方法的结合，有望为弥合疗效-效果差距提供更可靠的方法学基础。对于目前证据尚不充分的特殊人群（如PS评分差、合并自身免疫性疾病、大量腹水等），应避免简单套用关键试验的疗效和安全性数据，而应在密切监测下进行个体化的风险-获益评估。
参考文献
[1] Kostos L, Hong W, Lee B, Tran B, Lok SW, Anton A, et al. Cancer clinical trial vs real-world outcomes for standard of care first-line treatment in the advanced disease setting. Int J Cancer. 2021;149(2):409-419.
[2] Phillips CM, Parmar A, Guo H, Schwartz D, Isaranuwatchai W, Beca J, et al. Assessing the efficacy-effectiveness gap for cancer therapies: A comparison of overall survival and toxicity between clinical trial and population-based, real-world data for contemporary parenteral cancer therapeutics. Cancer. 2020;126(8):1717-1726.
[3] Chau I, Le DT, Ott PA, Korytowsky B, Le H, Le TK, et al. Developing real-world comparators for clinical trials in chemotherapy-refractory patients with gastric cancer or gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2020;23(1):133-141.
[4] Hamamoto Y, Piao Y, Makiyama A. Achieving sequential therapy in advanced gastric cancer: the importance of appropriate patient management for the elderly and/or those with ascites. Gastric Cancer. 2020;23(3):363-372.
[5] Nakanishi K, Tanaka C, Kanda M, Miyata K, Machida N, Sakai M, et al. Protocol of a phase II study investigating the efficacy and safety of trifluridine/tipiracil plus ramucirumab as a third-line or later treatment for advanced gastric cancer. Nagoya J Med Sci. 2024;86(1):43-51.
[6] van Nassau SCMW, Bol GM, van der Baan FH, Roodhart JML, Vink GR, Punt CJA, et al. Harnessing the Potential of Real-World Evidence in the Treatment of Colorectal Cancer: Where Do We Stand? Curr Treat Options Oncol. 2024;25(4):405-426.
[7] Marschner N, Knauf W. Ambulatory Routine Care in Oncology in Germany: Real-World Survival Data. Oncol Res Treat. 2024;47(7-8):340-350.
[8] Meyers DE, Rittberg R, Dawe DE, Banerji S. Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Under-Represented by Clinical Trials. Curr Oncol. 2024;31(9):5498-5515.
朱平胜发布于 11小时前
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