多发性骨髓瘤治疗迭代：从蛋白酶体抑制剂到CAR-T
多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二常见的恶性肿瘤。过去二十年间，随着治疗手段不断丰富，患者生存期已显著延长，但该病依然无法治愈，几乎所有患者最终都会面临复发。回顾MM的治疗历程，从烷化剂到免疫调节剂（IMiDs），再到蛋白酶体抑制剂（PIs）和单克隆抗体，每一次药物迭代都在推动疾病管理从“不可控”迈向“可控”。近年来，CAR-T细胞疗法的快速崛起，更让“深度缓解”与“长期无治疗间期”成为临床可追求的目标。
然而，可选方案的增多也带来了新的决策难题：在PI为基础的方案仍占据核心地位的今天，新一代药物和CAR-T该如何定位？不同治疗线数中，如何兼顾疗效、安全性与可及性？中国患者在这一轮治疗迭代中，又能从哪些本土创新中真正获益？
本文将梳理MM治疗从蛋白酶体抑制剂到CAR-T的演进脉络，结合关键临床研究证据，探讨各阶段策略的变迁、现有证据的边界及其对临床实践的启示。
蛋白酶体抑制剂的问世堪称MM治疗史上的分水岭。硼替佐米作为第一代PI，通过可逆性抑制26S蛋白酶体，阻断NF-κB通路并诱导内质网应激与凋亡，从根本上重塑了MM的治疗格局。自2003年获批以来，以PI为基础的联合方案迅速成为新诊断和复发/难治性MM的标准选择。
在临床证据层面，VISTA研究确立了硼替佐米联合美法仑和泼尼松（VMP方案）在不适合移植的新诊断MM患者中的地位，显著延长了总生存期（OS）。此后，卡非佐米和伊沙佐米等第二代、第三代PI相继上市，分别以不可逆抑制和口服给药为特点，进一步拓宽了PI家族的应用场景。
PI的临床价值不仅体现在单药活性上，更在于其与IMiDs、地塞米松之间的协同增效。RVd方案（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）已成为适合移植患者诱导治疗的常规选择之一，而PI维持治疗策略也在高危人群中显示出获益。不过，PI的局限性同样明显：周围神经病变（尤其是硼替佐米）、心血管毒性（如卡非佐米）以及耐药克隆的出现，促使研究者持续探索后续治疗手段。
2015年，抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗获批上市，标志着MM正式迈入免疫治疗时代。POLLUX和CASTOR两项III期研究分别证实，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（DRd）或硼替佐米/地塞米松（DVd）用于复发/难治性MM时，较对照组显著改善无进展生存期（PFS），同时微小残留病（MRD）阴性率大幅提升。
值得注意的是，达雷妥尤单抗的应用正在不断向前线推进。MAIA研究显示，在不适合移植的新诊断MM患者中，DRd方案较Rd方案显著延长PFS，死亡风险降低超过30%。CASSIOPEIA研究则验证了达雷妥尤单抗联合VTd方案在适合移植患者中的诱导与巩固治疗价值。
与此同时，核输出蛋白抑制剂塞利尼索、BCL-2抑制剂维奈克拉（在t(11;14)亚组中）以及新一代IMiDs等药物的出现，为PI和CD38单抗经治患者提供了更多后线选择。但需要看到，这些在PI基础上的“加法”策略虽然提升了缓解深度，却也增加了经济毒性和累积不良反应；对于多药耐药患者而言，整体疗效依然有限。
CAR-T细胞疗法无疑是MM领域最具颠覆性的进展。以BCMA为靶点的CAR-T产品——idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）——在重度经治的复发/难治性MM患者中展现出前所未有的疗效。
KarMMa研究显示，ide-cel在既往接受过至少三线治疗（包括PI、IMiD和CD38单抗）的患者中，总缓解率（ORR）达73%，完全缓解（CR）率为33%，中位PFS为8.8个月。而在CARTITUDE-1研究中，cilta-cel在类似人群中的ORR高达97.9%，严格意义的完全缓解（sCR）率达82.5%，18个月PFS率为66%。对于既往几乎“无药可用”的患者群体来说，这些数据具有里程碑意义。
进一步来看，CAR-T的应用正从末线向前线延伸。CARTITUDE-4研究将cilta-cel用于来那度胺难治、既往接受过1-3线治疗的患者，结果显示，与标准治疗（PVd或DPd）相比，cilta-cel显著改善PFS（HR 0.26），且ORR和MRD阴性率均显著优于对照组。这一结果直接推动了CAR-T适应证向更早线数扩展。
不过，CAR-T的临床落地仍面临多重现实挑战：细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理、治疗相关死亡风险、制备等待期的疾病控制、高昂费用以及可及性问题，都在一定程度上限制了其广泛应用。
在全球治疗快速迭代的背景下，中国患者的用药选择也在不断丰富。以PI为例，伊沙佐米已在国内获批并纳入医保，为不适合频繁静脉给药的患者提供了全口服方案的可能。在新一代药物领域，本土创新同样在加速追赶。
值得关注的是，国内CAR-T研发十分活跃。靶向BCMA的CAR-T产品西达基奥仑赛（cilta-cel的中国合作开发产品）已在国内获批，另有多款本土BCMA CAR-T产品正处于临床研究阶段。此外，双特异性抗体（如BCMA/CD3双抗teclistamab）等新型免疫治疗也在全球和中国同步推进，为不适合CAR-T或CAR-T后复发的患者提供了“现货型”替代选择。
从实际诊疗格局来看，中国MM临床实践仍面临一些特殊挑战：以硼替佐米为主的方案仍是多数患者的首选PI，但周围神经病变的管理亟需加强；CAR-T的可及性受限于治疗中心分布和费用门槛；维持治疗的依从性与药物选择也尚需更多中国人群数据支持。应对这些问题，既需要借鉴国际循证经验，也有赖于基于中国患者特征的真实世界研究。
从蛋白酶体抑制剂到CAR-T，MM的治疗演变折射出从“非特异性细胞毒”向“精准免疫靶向”的深刻转变。短期内，PI作为治疗基石的地位不会动摇，但以CD38单抗、CAR-T和双特异性抗体为代表的新型免疫治疗，正在重新定义“深度缓解”与“长期控制”的临床标准。
现有证据提示：PI联合IMiDs和/或CD38单抗应作为新诊断MM的标准诱导方案；对于来那度胺难治患者，CD38单抗联合方案或CAR-T可带来显著的PFS获益；而在重度经治人群中，BCMA CAR-T的ORR和MRD阴性率远超既往任何方案。
但也应清醒认识到当前证据的局限。CAR-T的长期随访数据仍在积累，其治愈潜力尚待验证；不同CAR-T产品之间缺乏头对头比较；前线应用的最佳时机与患者筛选标准尚未完全明确；中国人群的疗效和安全性数据也相对有限。此外，PI耐药后的序贯策略、MRD指导下的治疗决策，以及如何在疗效与可及性之间取得平衡，都是亟待回答的临床问题。
总体而言，MM治疗已进入“分层精准、动态调整”的阶段。PI仍是不可或缺的基石，但不应被视为终点；CAR-T为深度缓解提供了前所未有的可能，但在实际应用中仍需综合评估患者因素、疾病特征、治疗可及性与经济负担后审慎决策。未来，随着更多本土创新药物数据的公布和真实世界证据的积累，中国MM患者的治疗路径有望更加清晰与个体化。
参考文献
[1] Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(8):754-766.
[2] Dimopoulos MA, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331.
[3] Facon T, et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104-2115.
[4] Munshi NC, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705-716.
[5] Berdeja JG, et al. Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell Maturation Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1): a Phase 1b/2 Open-Label Study. Lancet. 2021;398(10297):314-324.
[6] San-Miguel J, et al. Cilta-cel versus Standard of Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335-347.
[7] Moreau P, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-1634.
[8] Moreau P, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505.
王萍发布于 11小时前
收藏专家
