免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，临床中一个不容忽视的现象始终伴随左右：少数患者在接受免疫治疗后不仅未能获益，肿瘤生长速率反而急剧加快——这就是超进展（hyperprogressive disease, HPD）。不同研究报道的HPD发生率在5%-30%之间波动，其背后的生物学机制、预测标志物及应对策略至今尚未完全厘清。
对临床医生来说，HPD的真正棘手之处在于难以提前预判，而一旦发生，患者的生存期往往大幅缩短。如何在用药前筛出高危人群？怎样在治疗初期捕捉到异常信号？确认HPD后又该如何迅速调整方案？这些问题直接关系到免疫治疗时代患者的安全与获益。本文将围绕HPD的定义演变、发生机制、潜在预警指标及临床管理策略展开梳理，希望为一线医生提供一套可落地的识别与应对思路。
HPD这一概念最早由Champiat等人于2017年提出，核心特征是免疫治疗启动后肿瘤生长速率出现反常加速[1]。不过，学术界对HPD的界定至今未达成统一标准，这也直接导致不同研究间的发生率缺乏可比性。
目前临床上常用的定义主要有三种。第一种基于肿瘤生长速率（tumor growth rate, TGR），即对比免疫治疗前后的影像学肿瘤体积倍增时间，若TGR增加超过2倍则判定为HPD；第二种依据治疗失败时间（time to treatment failure, TTF），指免疫治疗开始后2个月内即出现疾病进展且TGR增加超过50%；第三种则是结合RECIST标准，通过靶病灶最大径总和的变化速率进行动态评估[2]。
定义标准的差异使得HPD的报告发生率相去甚远。以NSCLC为例，采用TGR标准时HPD发生率约为13.8%，而换用TTF标准则降至约5.4%[2]。这意味着在实际诊疗中，判断是否发生HPD不能仅凭单一指标，而需多维度综合考量。
值得注意的是，HPD并非免疫治疗的“专利”。回顾性数据表明，单纯接受化疗的NSCLC患者同样可能出现类似的加速进展模式，只是发生率明显低于免疫治疗组。这提示我们，免疫治疗可能通过某种特有机制触发了部分患者的肿瘤暴发性生长[1]。
HPD的出现绝非偶然，其背后隐藏着多条可追溯的分子通路异常。当前研究相对深入的机制主要集中在以下几个方面：
MDM2/MDM4扩增与p53失活是目前HPD领域最受关注的分子事件。Kato等人在2017年发表于Clinical Cancer Research的研究中首次系统指出，携带MDM2家族扩增的患者在接受免疫治疗后，HPD发生率显著升高[3]。推测其机制为：PD-1/PD-L1被抑制后，T细胞释放的IFN-γ经JAK-STAT通路上调MDM2表达；而在MDM2本已扩增的肿瘤细胞内，这种上调会进一步削弱p53功能，解除细胞周期的负向刹车，最终导致肿瘤加速增殖。
EGFR通路异常同样与HPD关系密切。多项回顾性分析一致显示，携带EGFR敏感突变（尤其是19del和L858R）的NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂后，不仅客观缓解率极低，HPD风险也明显攀升[2]。基于这些发现，临床已基本形成共识：EGFR突变阳性的NSCLC患者应避免将免疫治疗作为一线选择，除非在TKI耐药且无其他标准方案可用时才考虑审慎尝试。
此外，11q13染色体扩增（涵盖CCND1、FGF3、FGF4、FGF19等基因）也被证实与HPD风险增加相关。这些基因的扩增可能通过推动细胞周期运转和促进血管新生，使肿瘤细胞在免疫治疗压力下获得了额外的生长优势[3]。
综合现有证据，以下几类患者在启动免疫治疗前，有必要接受更细致的风险评估：
高龄与免疫衰老：多项研究提示，年龄超过65岁（特别是75岁以上）的患者HPD风险相对较高。这可能与免疫衰老引起的T细胞库多样性下降及免疫调节失衡有关。但年龄本身并不构成免疫治疗的绝对禁忌，仍需结合体能状态、合并症及肿瘤生物学特征进行个体化权衡[1]。
高基线肿瘤负荷与多部位转移：治疗前肿瘤负荷较大、转移灶较多（尤其是肝转移和骨转移）的患者，发生HPD的概率更高。这或许反映出此类肿瘤的生物学行为更具侵袭性，面对免疫压力时更容易启动适应性逃逸[2]。
特定基因变异谱：如前文所述，MDM2/MDM4扩增、EGFR突变及11q13扩增是当前证据等级最高的HPD分子预警标志物。条件允许的情况下，建议在免疫治疗前通过NGS检测明确上述基因状态[3]。
治疗前LDH水平：血清乳酸脱氢酶（LDH）升高在一定程度上反映了肿瘤负荷与缺氧状态，多项研究将其与HPD风险增加相关联。尽管LDH特异性有限，但作为一项获取便捷的常规指标，其动态变化仍具备一定参考价值[2]。
尽早识别HPD是改善患者预后的关键窗口期。在日常临床实践中，建议采取以下监测策略：
缩短首次疗效评估间隔：对于存在HPD高危因素的患者，可将首次影像学评估时间提前至免疫治疗启动后6周（而非按常规的8-12周执行），以便更早捕捉肿瘤加速生长的迹象[1]。
关注非影像学预警指标：治疗最初4周内若出现以下情况应高度警惕——不明原因的体力状况急剧恶化（PS评分短期内下降≥1分）、新发或快速加重的肿瘤相关症状（如疼痛加剧、呼吸困难）、血清LDH短期内显著升高，以及外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的反常上升[2]。
动态监测TGR：对于基线存在可测量病灶的患者，建议在治疗前获取至少两次间隔≥4周的影像学资料来计算基线TGR，作为后续对比的参照锚点。免疫治疗启动后，若首次评估时TGR较基线增加超过2倍，应高度怀疑HPD[2]。
需要强调的是，HPD的早期识别目前仍主要依赖临床综合判断，尚无单一生物标志物能够独立、准确地预测其发生。未来，基于多组学整合的预测模型有望进一步提升识别精度。
一旦临床判断HPD已经发生，核心原则非常明确：迅速停用当前免疫治疗并转换为其他有效手段。任何观望等待或坚持原方案的做法，都可能让患者错失最佳干预时机。
对于驱动基因阴性的NSCLC患者，若在一线免疫治疗（单药或联合化疗）后发生HPD，应尽快切换至以化疗为基础的挽救方案。多项回顾性分析提示，及时转换治疗的患者预后明显优于继续原免疫方案者[1]。
对于驱动基因阳性（如EGFR突变）且在既往TKI耐药后尝试免疫治疗的患者，若发生HPD，应优先考虑回归靶向治疗路径（例如根据耐药机制选择新一代TKI或联合方案），而不是继续在免疫治疗框架内反复调整[3]。
此外，抗血管生成药物联合化疗在HPD后的挽救治疗中也显示出一定潜力。其理论依据在于：抗血管生成治疗可能通过改善肿瘤微环境的缺氧与免疫抑制状态，部分逆转HPD的驱动因素。不过，该策略目前尚缺乏前瞻性研究证据支持，临床应用需严格遵循个体化原则[2]。
HPD是免疫治疗时代临床医生必须直面的重要挑战。本文围绕HPD的定义演变、分子机制、高危人群特征、早期识别策略及应对原则进行了系统梳理。现有证据表明，MDM2/MDM4扩增、EGFR突变及11q13扩增是当前最具参考价值的HPD分子预警标志物；而高龄、高肿瘤负荷、多部位转移及治疗前LDH升高，则是临床易于获取的风险提示指标。
同时也必须清醒认识到，HPD领域仍有诸多问题悬而未决。首先，定义标准尚未统一，不同研究结果难以直接横向比较，亟需建立国际共识。其次，现有预测标志物的证据多源于回顾性分析或单臂研究的探索性数据，缺乏前瞻性验证。第三，HPD的分子机制研究仍处于起步阶段，肿瘤细胞与免疫微环境在治疗压力下的动态互作网络远未被完全解析。
就当下而言，最务实的临床策略是：在免疫治疗启动前充分评估HPD风险（尤其关注特定基因变异状态），对高危患者适当缩短首次评估间隔并加强非影像学指标监测，一旦判断HPD发生则果断转换治疗方案。展望未来，随着液体活检技术的成熟和多组学预测模型的完善，HPD的精准预测与个体化预防有望真正落地。
参考文献
[1] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[2] Ferrara R, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(11):1543-1552.
[3] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
王康发布于 11小时前
收藏专家
