在我国，肺癌的发病率与死亡率长期居于恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达80%~85%。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已确立为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准方案。卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的人源化IgG4-κ型抗PD-1单克隆抗体，凭借CameL和CameL-Sq两项III期研究的积极结果，获批用于晚期非鳞状及鳞状NSCLC的一线治疗。
但不可忽视的是，免疫治疗在延长生存期的同时，也带来了独特的免疫相关不良事件（irAE）。其中，反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）是卡瑞利珠单抗最具标志性的irAE。这一现象给临床工作提出了双重考验：既要精准识别并妥善处理毒性反应，又不能因过度担忧而轻易放弃有效的治疗方案。
本文将结合CameL和CameL-Sq两项关键III期研究的数据，以及RCCEP相关的病例分析，探讨在卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC的过程中，如何实现免疫毒性监测与疗效评估的有效协同。
卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效基石：从CameL到CameL-Sq
卡瑞利珠单抗在晚期NSCLC中的核心疗效证据，源自两项随机对照III期研究。CameL研究是一项在中国52家中心开展的随机、开放标签、多中心III期试验，共纳入412例无EGFR/ALK突变的晚期非鳞状NSCLC初治患者。患者按1:1随机接受卡瑞利珠单抗（200 mg）联合卡铂+培美曲塞或单纯化疗（46周期），随后分别以卡瑞利珠单抗+培美曲塞或培美曲塞单药进行维持治疗[1]。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）显著优于化疗组（11.3个月 vs 8.3个月，HR=0.60，95%CI 0.450.79，P=0.0002），客观缓解率（ORR）也获得明显提升（60.5% vs 38.6%）[1]。
CameL-Sq研究则将目光转向晚期鳞状NSCLC，采用双盲、随机、安慰剂对照设计，在中国53家中心入组了389例IIIB-IV期鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇组（46周期），后续以卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗[2]。该研究同样达到主要终点：卡瑞利珠单抗组中位PFS达8.5个月，显著优于安慰剂组的4.9个月（HR=0.37，95%CI 0.290.47，P<0.0001）；中位总生存期（OS）方面，两组分别为尚未达到 vs 14.5个月（HR=0.55，95%CI 0.40~0.75，P=0.0001）[2]。
上述两项研究共同奠定了卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的地位。此外，一项涵盖40项RCT、共计22,526例患者的网络荟萃分析也提示，以抗PD-1为基础的免疫联合化疗方案在OS上优于抗PD-L1方案，且卡瑞利珠单抗联合化疗在PFS方面的表现尤为突出[3]。
RCCEP：卡瑞利珠单抗特有的“疗效风向标”还是需要警惕的信号？
在其他PD-1抑制剂中极为罕见的RCCEP，是卡瑞利珠单抗最具辨识度的irAE。临床上主要表现为皮肤或黏膜表面出现的红色丘疹、结节或斑块，病理特征为毛细血管内皮的良性增生。一项纳入16例RCCEP病例的系统回顾显示，患者平均年龄为60.5岁，RCCEP多发生在卡瑞利珠单抗治疗后的第14个周期，好发于头面部、颈部和躯干。绝大多数为12级，通过局部处理或继续观察即可妥善管理，未见因RCCEP导致治疗终止的报道[4]。
值得关注的是，多项临床观察发现，RCCEP的出现可能与卡瑞利珠单抗的抗肿瘤疗效存在正相关趋势。在CameL和CameL-Sq研究中，发生RCCEP的患者往往具有更高的ORR和更长的PFS，尽管这一关联尚需前瞻性研究进一步验证。从机制层面推测，RCCEP可能反映了药物对免疫微环境的重塑作用——血管内皮增生现象或许间接提示了T细胞的活化程度与整体免疫应答强度。
不过，临床医生仍需保持警觉。虽然RCCEP多为良性自限性过程，但卡瑞利珠单抗引发的血管增生并不局限于皮肤。近期发表的病例系列报告了6例治疗后出现肝脏海绵状血管瘤的患者，影像学表现为肝脏占位性病变，极易与肝转移瘤混淆，需仔细鉴别[5]。此外，也有个案报道卡瑞利珠单抗可引起鼻内血管瘤，临床表现为鼻衄和咯血[6]。这些内脏血管增生虽属罕见，却提示RCCEP可能只是卡瑞利珠单抗相关血管内皮增生谱系的“冰山一角”。
进入免疫治疗时代，疗效评估面临一个核心难题：如何区分真正的疾病进展与免疫相关的假性进展。而在卡瑞利珠单抗联合化疗的临床实践中，RCCEP的存在让这一问题变得更加棘手。
一方面，RCCEP的皮肤结节通常不会在影像学上显影，但在体格检查时容易被误认为皮肤转移灶。因此，对于新发皮肤结节的患者，应优先通过皮肤镜检查或活检明确性质，而非草率判定为疾病进展。另一方面，卡瑞利珠单抗相关的内脏血管瘤（如肝血管瘤）在CT或MRI上可呈现富血供占位，其影像特征与转移瘤存在重叠。针对治疗期间新发的肝脏占位，建议结合增强影像的典型表现（渐进性向心性强化）、肿瘤标志物的动态变化，必要时辅以穿刺活检进行综合判断[5]。
在评估时机上，CameL-Sq研究中的ctDNA动态分析提供了新的切入点。该研究发现，治疗2周期后实现ctDNA清除的患者，其PFS显著优于未清除者，提示早期ctDNA动态变化有望成为疗效预测的补充工具[2]。在实际操作中，将ctDNA监测与常规影像学评估相结合，或许有助于更早锁定真正获益的人群，同时减少因假性进展造成的不必要停药。
基于现有循证依据，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC的临床管理，有必要建立一套“毒性监测与疗效评估并行”的一体化框架。
在毒性监测环节，RCCEP的处理应遵循分级原则：1~2级RCCEP（孤立或多发结节，无破溃出血）一般无需特殊干预，可继续卡瑞利珠单抗治疗，同时加强局部护理与患者宣教；3级以上RCCEP（广泛分布、伴有破溃出血或影响生活质量）则应考虑暂停免疫治疗，必要时采取激光、冷冻或电凝等局部处理措施[4]。若患者出现新发肝脏占位或其他可疑内脏病变，务必先排除血管瘤的可能，再进行疗效评估，以免误判为疾病进展。
在疗效评估环节，建议在免疫联合化疗期间每69周进行一次影像学复查，并将iRECIST标准作为RECIST 1.1的补充，以更从容地应对假性进展。如果首次影像学评估提示进展，但患者临床症状稳定甚至有所改善，应在48周后进行确认再决定是否调整方案。同时，治疗2周期后的ctDNA动态监测也可作为早期疗效预测的参考依据[2]。
在治疗决策环节，RCCEP的发生不应成为停用卡瑞利珠单抗的理由。现有数据提示，RCCEP的出现可能与更好的抗肿瘤疗效相关，且绝大多数可通过简单的管理手段得到控制[4]。真正需要高度警惕的是3~4级免疫相关肺炎、肝炎、心肌炎等严重irAE。这类事件发生率虽低，一旦确诊须立即暂停免疫治疗，并迅速启动糖皮质激素等免疫抑制干预。
CameL和CameL-Sq两项III期研究确立了卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期非鳞状及鳞状NSCLC一线治疗中的重要地位，PFS HR分别达到0.60和0.37[1][2]。与此同时，卡瑞利珠单抗特有的RCCEP虽然发生率较高，但大多为1~2级、易于管理，且可能与疗效呈正相关，不应轻易据此终止治疗[4]。
不过，当前证据体系仍存在一定局限。首先，RCCEP与疗效的正相关性主要源于回顾性观察和亚组分析，尚缺乏前瞻性研究的严格验证。其次，关于卡瑞利珠单抗相关内脏血管增生（如肝血管瘤、鼻内血管瘤）的报道仍以个案和病例系列为主，真实发生率及临床意义有待更大样本的研究加以阐明[5][6]。此外，ctDNA动态监测在疗效评估中的应用价值虽在CameL-Sq研究中得到初步印证，但距离形成标准化的临床路径仍有距离[2]。
从临床实践角度出发，目前较为合理的策略是将RCCEP视为卡瑞利珠单抗治疗过程中的“预期内事件”，通过规范的分级管理在控制毒性与最大化疗效之间取得平衡。面对治疗中新发的可疑病灶，应综合运用影像特征、病理活检及ctDNA动态变化进行多维度研判，避免将irAE误作疾病进展。未来，仍需依托更大规模的真实世界研究与前瞻性生物标志物探索，持续优化卡瑞利珠单抗联合化疗治疗NSCLC的“监测-评估-决策”一体化路径。
参考文献
[1] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314.
[2] Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(4):544-557.
[3] Li Y, Liang X, Li H, Chen X. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer with or without PD-L1 selection: A systematic review and network meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2023;136(18):2156-2165.
[4] Hui-Mei P, Guang-Ming H, Xiao-Ling Q, Hong-Liang Z, Si-Jun W. Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation Caused by Camrelizumab: Sixteen Case Reports. Indian J Dermatol. 2023;68(3):318-326.
[5] Zhang C, Wang G, Liu N, Li T, Zhu J, Hou H. Case report: A rare immune-related adverse effect: hepatic cavernous hemangioma induced by camrelizumab. Front Immunol. 2024;15:1387465.
[6] Yang Y, Li Y, Li T, et al. Camrelizumab-induced intranasal hemangioma in a patient with hepatocellular carcinoma: a case report. Transl Cancer Res. 2026;15(3):219.
李忠凯发布于 11小时前
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