近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在前列腺癌领域的应用逐渐增多。特别是在错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）以及部分晚期去势抵抗性前列腺癌患者中，PD-1/PD-L1抑制剂已体现出明确的临床价值。但与此同时，皮肤免疫相关不良事件（cirAEs）作为ICIs治疗中最常见的不良反应之一，也给临床带来了不小的挑战。其中，斑丘疹和瘙痒发生率最高，不仅影响患者的生活质量，严重时甚至可能导致治疗中断或被迫终止。
面对免疫治疗相关皮疹，局部糖皮质激素与口服抗组胺药是临床上最常考虑的一线干预手段。不过，两者的作用机制、适应证、起效速度及证据强度存在本质差异：前者直接抑制局部免疫炎症，后者则主要靶向组胺介导的瘙痒。考虑到前列腺癌患者多为老年男性，常合并多种基础疾病且皮肤屏障功能有所减退，如何基于循证依据做出合理选择，成为肿瘤科与泌尿外科医生共同关注的现实问题。
本文将结合现有指南、系统综述及泌尿生殖系统肿瘤的相关证据，梳理局部激素与口服抗组胺药在免疫治疗相关皮疹管理中的定位、分层使用策略及临床决策逻辑。
皮肤irAE是ICI治疗中最常见的不良事件，分级管理是决策前提
皮肤免疫相关不良事件是ICIs治疗中发生率最高的毒性反应。一项纳入18项研究、2767例患者的系统综述与荟萃分析显示，联合ICI治疗（如抗CTLA-4联合抗PD-1）的全级别不良事件风险显著升高（RR 1.07，95% CI 1.03–1.11），而皮肤毒性在各类irAE中始终占据首位[1]。Chan与Bass在BMJ发表的综述中也指出，皮肤rash是ICI单药治疗中最常见的irAE之一，几乎所有接受联合治疗的患者都会经历某种形式的irAE[2]。
针对皮肤irAE的管理，核心在于基于CTCAE分级的分层策略。Nadelmann等发表于JAMA Oncology的系统综述回顾了2010至2020年间的相关文献，明确提出：1级（轻度）皮疹（累及<10%体表面积）通常仅需外用糖皮质激素和/或口服抗组胺药即可控制，无需中断ICI治疗；2级（中度）皮疹（累及10%–30%体表面积）在强化局部治疗的基础上，可能需要考虑系统性糖皮质激素介入；3级及以上则需暂停ICI并启动系统性免疫抑制治疗[3]。
这一分级框架同样适用于前列腺癌患者。Daher等于2024年发表在Critical Reviews in Oncology/Hematology的综述专门探讨了泌尿生殖系统肿瘤（包括前列腺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌）新型治疗相关的皮肤毒性。该研究指出，斑丘疹、瘙痒和脱发是ICI、抗血管生成治疗、enfortumab vedotin、erdafitinib和雄激素受体拮抗剂五类疗法共有的皮肤不良事件，其中ICI引发重度皮肤药物不良反应（如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症）的发生率最高[4]。综述同时强调，无论原发肿瘤类型如何，皮肤irAE的分级管理原则具有跨癌种的通用性。
局部糖皮质激素是轻中度皮疹的基石，但并非所有"皮疹"都适合
局部糖皮质激素在皮肤irAE管理中的核心地位已获得多部指南和综述的认可。Si等在关于ICI相关皮肤不良事件管理的综述中指出，对于1–2级斑丘疹，外用中效至强效糖皮质激素（如糠酸莫米松、氟替卡松）是一线推荐，必要时可联合口服抗组胺药控制瘙痒[5]。MASCC 2020临床实践推荐也将外用糖皮质激素定位为轻中度皮肤irAE的基础治疗，并提示约25%的皮肤irAE可能呈现糖皮质激素依赖或难治特征[6]。
第一，皮疹形态学决定局部激素的适用性。 免疫治疗相关皮疹的形态谱十分广泛，涵盖湿疹样、麻疹样、痤疮样、银屑病样、苔藓样、大疱性类天疱疮样等多种亚型。Nadelmann等的系统综述提示，不同形态亚型的治疗反应存在差异——湿疹样和麻疹样皮疹通常对外用糖皮质激素反应良好，而银屑病样或苔藓样皮疹可能需要联合维生素D3衍生物或光疗[3]。对于痤疮样皮疹，外用糖皮质激素并非首选，过氧化苯甲酰或局部抗生素可能更为合适。
第二，体表面积和部位影响药物选择。 当皮疹累及面部、间擦部位或大面积皮肤时，外用糖皮质激素的强度和剂型需进行个体化调整。强效激素若在面部或间擦部位长期使用，可能引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。此时，中弱效激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司软膏）可能是更安全的选择。
在免疫治疗相关皮疹的管理中，口服抗组胺药的定位需要更加精准。现有证据一致表明，口服抗组胺药的主要适应证是瘙痒控制，而非促进皮疹本身的消退。
Keiser等在一项NSCLC皮肤irAE队列研究中观察到，64例患者中有70%的皮疹在治疗后改善或消退，治疗方案以外用糖皮质激素为主，口服抗组胺药主要用于伴随明显瘙痒的患者[7]。Chi等报道的病例也体现了类似的管理思路：一例59岁肺腺癌患者在使用帕博利珠单抗后出现2级银屑病样皮炎，复发后通过“外用糖皮质激素联合口服抗组胺药”成功控制，随后停用ICI[8]。
从药理学角度看，口服抗组胺药（如西替利嗪、氯雷他定、非索非那定等第二代H1受体拮抗剂）主要通过阻断组胺与H1受体的结合来减轻瘙痒，但对ICI诱导的T细胞介导的免疫炎症过程并无直接抑制作用。因此，若皮疹以红斑、丘疹、鳞屑为主要表现且无明显瘙痒，单纯使用口服抗组胺药的疗效往往有限。
在临床决策中，一个实用的判断标准是：如果患者主诉以“痒”为主，口服抗组胺药是合理且必要的联合用药；如果主诉以“皮疹外观”或“皮损扩展”为主，则应以局部糖皮质激素为核心治疗，口服抗组胺药仅作辅助。
将上述管理原则应用于前列腺癌患者时，还需额外关注以下几个方面：
年龄与皮肤生理。 前列腺癌患者多为老年男性，随着年龄增长，皮肤屏障功能逐渐减退，表皮变薄、经皮水分丢失增加。这意味着外用糖皮质激素的系统性吸收可能高于年轻人群，长期大面积使用强效激素时需警惕下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制风险。因此，在有效控制症状的前提下，应优先选择中效激素，并严格限制使用面积和疗程。
合并用药与药物相互作用。 老年前列腺癌患者常同时服用抗凝药、降压药、降脂药等多种药物。第一代抗组胺药（如苯海拉明、氯苯那敏）因具有明显的镇静和抗胆碱能作用，可能增加跌倒、认知功能下降及尿潴留的风险，在老年男性中应尽量避免。相比之下，第二代抗组胺药（如西替利嗪、氯雷他定）不易透过血脑屏障，镇静作用轻微，是该人群更为安全的选择。
治疗期望与ICI持续性的平衡。 目前，ICI在前列腺癌中的应用多集中于后线治疗或特定生物标志物筛选后的患者，治疗窗口相对有限。因此，皮肤irAE的管理目标不仅是缓解症状，更在于维持ICI治疗的连续性。现有证据提示，轻中度皮疹（1–2级）经局部治疗和口服抗组胺药控制后，绝大多数患者可以继续ICI治疗而无需减量或中断[3][5]。这种“保治疗”的理念在前列腺癌的后线管理中尤为关键。
综合现有证据，前列腺癌患者免疫治疗相关皮疹的管理宜遵循以下分层策略：1级皮疹（<10%体表面积，无症状或轻度症状）以外用中效糖皮质激素为基础，伴瘙痒时可联合口服第二代抗组胺药，ICI无需调整；2级皮疹（10%–30%体表面积，影响日常生活）在强化外用治疗（可升级为强效激素）和口服抗组胺药的基础上，若3–5天无改善应考虑加用系统性糖皮质激素（泼尼松0.5–1 mg/kg/d），并可考虑暂停ICI；3级及以上则需暂停ICI并启动系统性免疫抑制治疗。
局部糖皮质激素与口服抗组胺药并非相互替代的关系，而是在不同维度上互补的联合策略——前者针对皮疹本身的免疫炎症，后者主要缓解组胺介导的瘙痒。对于前列腺癌这一特殊人群，安全性更优的第二代抗组胺药应作为首选，外用激素的强度和剂型则需根据皮疹部位、面积及患者年龄进行个体化调整。
值得注意的是，目前针对前列腺癌免疫治疗皮肤irAE管理的专项研究仍然有限。Daher等2024年的综述虽系统梳理了泌尿生殖系统肿瘤的皮肤毒性，但前列腺癌特异性数据仍显不足[4]，现有管理推荐多基于跨癌种指南和系统综述的外推。未来仍需在该人群中开展更多前瞻性研究，以进一步验证不同管理策略的疗效与安全性。
对临床医生而言，现阶段较为合理的做法是：以CTCAE分级为框架，以皮疹形态学和瘙痒程度为导向，在局部糖皮质激素与口服抗组胺药之间制定个体化的联合方案，并始终将维持ICI治疗连续性作为重要的管理目标。
参考文献
[1] Park R, Lopes L, Cristancho CR, Riano IM, Saeed A. Treatment-Related Adverse Events of Combination Immune Checkpoint Inhibitors: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol. 2020;10:258. doi: 10.3389/fonc.2020.00258.
[2] Chan KK, Bass AR. Autoimmune complications of immunotherapy: pathophysiology and management. BMJ. 2020;369:m736. doi: 10.1136/bmj.m736.
[3] Nadelmann ER, Yeh JE, Chen ST. Management of Cutaneous Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. JAMA Oncol. 2022;8(1):130-138. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.4318.
[4] Daher R, Ruplin A, Gupta S, et al. The spectrum of cutaneous toxicities related to novel genitourinary cancer therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;200:104420. doi: 10.1016/j.critrevonc.2024.104420.
[5] Si X, He C, Zhang L, et al. Management of immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. Thorac Cancer. 2020;11(2):488-492. doi: 10.1111/1759-7714.13275.
[6] Choi J, Anderson R, Blidner A, et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe dermatological toxicities from checkpoint inhibitors. Support Care Cancer. 2020;28(12):6119-6128. doi: 10.1007/s00520-020-05706-4.
[7] Keiser MF, Patel AB, Altan M. Cutaneous Toxicities in Lung Cancer Patients on Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Clin Lung Cancer. 2021;22(3):195-200.e1. doi: 10.1016/j.cllc.2021.01.006.
[8] Chi CC, Li ZY, Cai SQ, Tang ZL. Case Report: Rapid recurrence of psoriasiform dermatitis upon sequential anti-PD-1 therapy with pembrolizumab and tislelizumab with 3-year follow-up. Front Immunol. 2026;17:1760904. doi: 10.3389/fimmu.2026.1760904.
徐萧龙发布于 12小时前
收藏专家
