化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肺癌患者接受含铂方案治疗时最令其恐惧的不良反应之一。以顺铂为基础的高致吐性化疗（HEC）在肺癌治疗中不可或缺，但即便采用标准三联止吐方案（NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松），延迟期CINV（化疗后24~120小时）的控制效果仍不尽如人意。临床实践中，不少肺癌患者出院后依然饱受恶心呕吐困扰，这不仅拉低了生活质量，也削弱了后续治疗的依从性。
2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在中国获批上市，成为首个同时拮抗NK1受体和5-HT3受体的固定剂量静脉复方制剂[1]。该药物单次静脉给药即可同步阻断两条关键通路，其药代动力学特征——尤其是rolapitant长达约188小时的半衰期——为覆盖延迟期CINV提供了药理学基础[2]。
本文将基于PROFIT III期研究全文，系统梳理磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的研究设计、关键疗效与安全性数据，并结合现有证据探讨其在肺癌含铂化疗止吐管理中的临床定位与潜在价值。
CINV的发生涉及多种神经递质通路的序贯激活。急性期CINV（0~24小时）主要由肠嗜铬细胞释放5-HT并激活5-HT3受体介导；而延迟期CINV则更多依赖于P物质与NK1受体在中枢神经系统中的持续作用[3]。这种机制差异，解释了为何单纯使用5-HT3受体拮抗剂难以有效控制延迟期症状。
Cochrane系统评价与网络Meta分析显示，在接受HEC的成人患者中，相较于5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的两联方案，含NK1受体拮抗剂的三联方案在延迟期完全缓解（CR）率上带来了更为显著的绝对获益[4]。然而，即便采用标准三联方案，延迟期CINV的CR率仍有提升空间。一项2023年发表的随机对照研究指出，即使使用了福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松的标准方案，接受HEC患者的延迟期恶心发生率仍可达12.66%[5]。
对于肺癌患者而言，含顺铂方案（≥50 mg/m²）属于高致吐性化疗，指南推荐采用NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的三联方案。但在实际操作中，现有方案面临几项痛点：多药分次给药增加了流程复杂性；部分NK1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）需连续多日口服；延迟期的保护作用往往受限于药物半衰期。这些因素叠加，使得真实世界中延迟期CINV的控制率普遍低于临床研究数据。
PROFIT研究证实：单次静脉给药即可实现与标准方案相当的全程止吐效果
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、非劣效性III期临床试验，发表于Journal of Clinical Oncology[6]。研究共纳入750例未接受过化疗的实体瘤患者，按1:1随机分配至HR20013组（磷罗拉匹坦帕洛诺司琼218 mg/0.25 mg，第1天静脉给药）联合口服地塞米松（第14天），或对照组（福沙匹坦+帕洛诺司琼，第1天静脉给药）联合口服地塞米松（第14天）。所有患者均接受含顺铂的HEC方案，共治疗2个周期。
研究的主要终点为第1周期总体期（0~120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救治疗）率。结果显示，HR20013组总体CR率为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI，-6.7至5.0），单侧P值为0.0003，达到预设的非劣效性界值（-10.0%），确证了HR20013方案在全程止吐效果上非劣效于标准方案[6]。
进一步来看，在急性期（024小时）CR率方面，HR20013组为87.4%，对照组为88.1%，两组表现相当。延迟期（24120小时）CR率方面，HR20013组为81.0%，对照组为80.6%，同样未见显著差异。值得注意的是，在超延迟期（120~168小时）这一关键次要终点上，HR20013组CR率为84.7%，对照组为82.8%，HR20013组在数值上略优[6]。
上述结果提示，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼通过单次静脉给药将NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂合二为一，在简化给药方案的同时，实现了与标准两药分次给药相当的全程止吐保护。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的药理学设计颇具巧思。该制剂由磷罗拉匹坦（fosrolapitant，一种新型NK1受体拮抗剂前药）与帕洛诺司琼（第二代5-HT3受体拮抗剂）组成固定剂量复方。进入体内后，磷罗拉匹坦迅速水解为活性代谢物rolapitant，后者具备超长半衰期。
I期药代动力学研究数据显示，rolapitant的平均消除半衰期约为188.2小时（约7.8天），帕洛诺司琼的平均消除半衰期约为51.5小时[2]。rolapitant的主要活性代谢物M19达到血浆峰浓度的时间约为166.2小时，这意味着在化疗后约一周时，NK1受体的拮抗活性仍维持在较高水平[2]。
这一药代动力学特征对延迟期CINV的管理意义重大。延迟期CINV通常在化疗后24120小时达到高峰，而rolapitant的长半衰期使其能够在整个延迟期乃至超延迟期（120168小时）持续发挥NK1受体拮抗作用。相比之下，阿瑞匹坦的半衰期仅约9~13小时，需连续3天给药才能维持有效血药浓度；福沙匹坦虽可静脉给药，但其活性代谢物阿瑞匹坦的半衰期同样偏短。
此外，帕洛诺司琼作为第二代5-HT3受体拮抗剂，其半衰期（约40小时）显著长于第一代药物（如昂丹司琼约3~6小时），对延迟期5-HT介导的呕吐反应也具有一定保护作用。两种长效成分的协同设计，使磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在单次给药后即可覆盖从急性期到超延迟期的全程需求。
在PROFIT研究中，HR20013方案的安全性特征与对照组相当。两组治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率相似，最常见的TEAEs包括便秘、呃逆和乏力，多为1~2级，未观察到新的安全性信号[6]。
值得关注的是，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的研发过程特别考量了静脉给药的耐受性问题。此前，静脉注射rolapitant曾因过敏反应和速发过敏反应而被撤出美国市场[3]。磷罗拉匹坦作为rolapitant的前药，通过化学修饰提高了水溶性，旨在降低静脉给药相关的过敏反应风险。针对肝功能损害患者的I期研究也表明，中度肝功能损害对磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的药代动力学影响有限，药物在该人群中表现出良好的安全性和耐受性[7]。
从临床实践角度看，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼将两种止吐药物整合为单次静脉注射，大幅简化了给药流程。对于在日间化疗中心或日间病房接受含铂方案化疗的肺癌患者而言，单次给药减少了多药配置和多次操作带来的负担，也可能降低给药遗漏或时序错误的风险，从而间接提升止吐方案的执行质量。
尽管PROFIT研究为磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的临床应用提供了关键证据，但仍需客观审视其局限性。首先，PROFIT研究采用的是非劣效性设计，主要目的在于证明HR20013方案不劣于标准方案，而非追求优效性。因此，该研究并未证明HR20013在延迟期CINV控制上优于现有标准方案。其次，研究入组人群均为化疗初治患者，其在真实世界多线治疗患者中的止吐效果尚待验证。此外，研究未专门针对肺癌患者进行亚组分析，肺癌人群的特定数据尚不充分。
在临床定位上，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的核心价值在于方案简化——通过单次静脉给药实现NK1和5-HT3双通路阻断，同时凭借rolapitant的超长半衰期为延迟期CINV提供持续保护。对于需要接受含顺铂方案HEC的肺癌患者，尤其是在日间化疗模式下，该方案有望通过减少给药环节来提升止吐管理的便捷性与依从性。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为首个固定剂量的NK1/5-HT3双受体拮抗剂静脉复方制剂，已于2025年5月在中国获批用于预防成人HEC所致的急性和延迟性恶心呕吐[1]。其关键III期PROFIT研究显示，HR20013联合地塞米松在总体期（0120小时）CR率方面非劣效于福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松标准方案（77.7% vs 78.2%，差异-0.9%，95% CI -6.7至5.0），延迟期CR率分别为81.0%和80.6%，超延迟期（120168小时）CR率在数值上略优（84.7% vs 82.8%）[6]。
该药物的核心优势体现在药理学设计的合理性上：rolapitant约188小时的超长半衰期与帕洛诺司琼约51.5小时的半衰期形成互补，为从急性期到超延迟期的全程CINV管理奠定了药代动力学基础[2]。与此同时，单次静脉给药的便捷性也契合当前日间化疗的临床实践需求。
不过需要注意的是，现有证据尚不足以证明磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在延迟期CINV控制上优于现有标准方案。PROFIT研究为非劣效性设计，且缺乏肺癌特异性亚组数据。对于临床医生而言，目前更合理的理解是：该药物提供了一种在疗效非劣效前提下更为简化的止吐选择，其延迟期保护作用主要源于rolapitant长半衰期的药理学特征，而非直接的优效性临床证据。
未来仍需在真实世界人群中进一步验证该方案的长期安全性和有效性，特别是在多周期化疗中的持续止吐表现，以及在肺癌等特定瘤种中的实际临床获益。
参考文献
[1] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497.
[2] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501.
[3] Navari RM, Schwartzberg LS. Evolving role of neurokinin 1-receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Onco Targets Ther. 2018;11:6459-6478.
[4] Piechotta V, Adams A, Haque M, et al. Antiemetics for adults for prevention of nausea and vomiting caused by moderately or highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021;11(11):CD012775.
[5] Gao A, Guan S, Sun Y, et al. Prolonged usage of fosaprepitant for prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. BMC Cancer. 2023;23(1):609.
[6] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[7] Li Q, Mai J, Wu M, et al. Pharmacokinetics, safety, and population pharmacokinetic profiles of Ritanine® in Chinese subjects with impaired or normal liver function: a Phase I trial. Front Pharmacol. 2026;17:1833170.
张富娟发布于 12小时前
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