免疫检查点抑制剂（ICIs）已确立其在晚期肾细胞癌（RCC）一线治疗中的基石地位。无论是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，还是PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的多种组合，均显著改善了转移性RCC患者的生存预后。然而，随着免疫联合方案的广泛应用，免疫相关不良反应（irAEs）的管理已成为肿瘤科与泌尿外科医生必须直面的核心挑战。
irAEs几乎可累及全身任何器官系统，既包括常见的皮肤毒性与甲状腺功能异常，也涵盖罕见但致死率极高的心肌炎、肺炎和神经系统毒性。在RCC领域，IO-TKI联合方案的不良事件谱更为复杂——免疫相关毒性与TKI相关毒性（如高血压、肝酶升高）常相互重叠，进一步增加了早期识别与精准干预的难度。真实世界数据显示，接受免疫联合治疗的晚期RCC患者中，3-4级不良事件的发生率不容忽视，且不同联合方案间的毒性模式存在明显差异。
本文将结合近年来的权威综述、真实世界研究及指南推荐，系统梳理肾癌免疫治疗中irAEs的早期识别策略、关键生物标志物的监测价值以及分级处理原则，以期为临床医生提供一份实用、循证的管理参考框架。
过去五年间，晚期RCC的治疗格局经历了深刻变革。CheckMate 214、KEYNOTE-426、CheckMate 9ER和CLEAR四项关键性III期试验确立了免疫联合方案的一线地位，同时也带来了全新的毒性管理需求[1]。
Rosellini等对上述四项试验的安全性数据进行了系统比较，发现IO-TKI联合方案（帕博利珠单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼、帕博利珠单抗+仑伐替尼）与IO-IO方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在不良事件谱上存在本质差异[1]。在IO-TKI方案中，TKI相关毒性（如高血压、手足皮肤反应、腹泻、肝酶升高）与免疫相关毒性（如甲状腺功能异常、皮疹、肺炎）常常叠加出现。其中，转氨酶升高是最具管理挑战性的重叠毒性——它既可能源于TKI的肝细胞毒性，也可能是免疫介导的肝炎，而两者的处理策略截然不同。
一项2025年发表的意大利多中心回顾性研究进一步量化了这一差异。Catalano等分析了接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗（NI）、纳武利尤单抗/卡博替尼（NC）或帕博利珠单抗/阿昔替尼（PA）治疗的晚期RCC患者，结果显示任何级别不良事件的发生率分别为78.8%、87.9%和92.3%，而3-4级不良事件在IO-TKI组显著高于IO-IO组（32.9% vs 15.1%，p=0.05）[2]。值得注意的是，瘙痒和肺部事件在IO-IO方案中更为常见，而高血压和黏膜炎则在IO-TKI方案中占主导[2]。
ARON-1注册研究的真实世界数据进一步印证了上述趋势。这项覆盖17个国家、纳入2401例接受一线免疫联合治疗mRCC患者的多国回顾性分析，为临床实践中严重不良事件的发生率提供了更贴近真实场景的参考[3]。该研究强调，III期临床试验报告的安全性数据来自高度选择的人群和受控环境，其在常规临床实践中的普适性有限，因此真实世界数据对于全面了解免疫联合方案的毒性特征至关重要[3]。
irAEs管理的首要原则在于早期识别。延迟诊断可能使可逆性炎症进展为不可逆的器官功能障碍，进而导致治疗中断、长期免疫抑制甚至死亡。欧洲泌尿外科学会（EAU）早在2019年就发布了关于泌尿系统肿瘤中ICIs安全使用的立场文件，强调泌尿外科医生与肿瘤内科医生在irAEs预防、早期诊断和临床管理中的多学科协作至关重要[4]。
从时间维度来看，不同器官系统的irAEs具有相对特征性的发作时间窗。一项纳入139例接受ICI治疗患者的回顾性分析显示，内分泌相关irAEs（包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎和糖尿病）通常出现在ICI治疗的前6个月内。其中，甲状腺功能减退最为常见（65.5%），其次为垂体炎（8.6%）[5]。大多数内分泌irAEs可通过保守治疗或激素替代疗法进行管理，且出现内分泌irAEs的患者客观缓解率和临床获益率反而更高[5]。
在实验室监测方面，近期一篇综述系统阐述了检验医学在ICI诱导自身免疫性疾病中的核心角色[6]。该综述指出，实验室异常往往先于明显的临床表现出现，因此基线评估、治疗期间纵向监测和器官特异性诊断流程构成了早期识别的三大支柱。具体而言，基线时应完善全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能（TSH、游离T4）、肾上腺功能（晨间皮质醇）、心肌酶谱（肌钙蛋白、CK）和血糖等检测；治疗期间建议在每个周期前进行系统复查，重点关注动态变化趋势而非孤立数值[6]。
对于ICI相关心肌炎这一罕见但致死率极高的irAE，肌钙蛋白的监测价值近年来受到广泛关注。一项系统综述和荟萃分析评估了心肌肌钙蛋白在ICI相关心肌炎监测和识别中的表现，发现肌钙蛋白升高对心肌炎的诊断具有重要提示意义，但其特异性受限于肿瘤本身、感染和合并用药等多种混杂因素[7]。该研究强调，肌钙蛋白的动态变化比单次绝对值更具临床指导价值[7]。
irAEs的临床表现因受累器官而异，但某些共性原则值得关注。Grimm等代表EAU发布的立场文件对泌尿系统肿瘤中主要irAEs的预防、早期诊断和临床管理提供了系统建议[4]。皮肤毒性是最常见的irAE，通常表现为斑丘疹、瘙痒或白癜风样改变，多数为1-2级，可通过局部糖皮质激素和口服抗组胺药物控制，一般不需要中断ICI治疗。
免疫相关性肺炎虽然发生率相对较低，但潜在致死性高。Lavalle等的综述详细阐述了ICI相关肺炎的病理生理、临床表现、诊断模式和治疗策略，强调早期识别和个体化干预对于预防严重并发症至关重要[8]。典型临床表现包括干咳、进行性呼吸困难和低氧血症，高分辨率CT是关键的影像学评估手段。对于2级及以上肺炎，应暂停ICI并启动糖皮质激素治疗（泼尼松1-2mg/kg/天），若48-72小时无改善，应考虑升级为英夫利西单抗、霉酚酸酯或静脉注射免疫球蛋白[8]。
急性肾损伤（AKI）是ICI治疗中容易被低估的肾脏并发症。Tian等的综述指出，ICI相关AKI最常见的病理类型为急性间质性肾炎，其管理遵循KDIGO临床实践指南，包括停药和基于疾病分期的糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗[9]。该综述同时指出，目前对于肾活检的必要性仍缺乏共识[9]。
神经系统irAEs虽然罕见，但致死致残率高。Kawazoe等的综述强调，ICI诱导的神经系统irAEs涵盖中枢和周围神经系统的异质性谱系疾病，其临床表现常不典型，在日常实践中容易被忽视[10]。尤其值得警惕的是所谓的“三重M综合征”——ICI诱导的重症肌无力、肌炎和心肌炎同时发生，其住院死亡率高达40%-60%[11]。Sánchez-Camacho等的病例系列研究显示，MMM重叠综合征的发病时间在ICI启动后2-4周，患者表现为快速进展的上睑下垂、肌无力和呼吸肌受累，需要糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等多模式免疫抑制治疗[11]。
现有证据一致表明，irAEs的优化管理离不开多学科团队（MDT）的深度参与。Roberto等在其综述中提出，尽管临床指南为irAEs的管理提供了框架性建议，但目前尚无针对个体患者治疗期间不良事件发生风险的特定评估方案[12]。一个涵盖肿瘤内科、泌尿外科、皮肤科、内分泌科、心内科、肾内科、消化科和神经内科的多学科协作模式，有助于在irAEs发生的各个阶段——从风险评估、早期识别到分级干预和长期随访——提供精准化的管理策略[12]。
在临床实践中，Bracarda等通过结构化专家调查形成的决策共识指出，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可提供持久应答和长期生存获益，但其irAE管理需要临床医生具备对免疫相关毒性的高度警觉性和处理经验[13]。该共识同时强调，IO-IO与IO-TKI方案的安全性特征差异应作为一线治疗选择的重要考量因素之一[13]。
值得关注的是，近期研究还探索了生物标志物导向的irAE监测策略。Jin等的综述讨论了护理主导的生物标志物监测在ICI治疗中的潜在价值，指出靶向自身抗体、细胞因子或免疫细胞检测可能支持特定临床评估，而动态变化通常比孤立数值更具信息量[14]。然而，目前尚无单一标志物能够实现普遍预测，多标志物组合的验证仍需前瞻性研究支持[14]。
免疫治疗已深刻改变了晚期肾癌的治疗格局，而irAEs的早期识别与规范处理则是保障患者从中最大化获益的前提。综合现有证据，以下几点值得临床医生特别关注：
首先，不同免疫联合方案的不良事件谱存在本质差异。IO-TKI方案的3-4级不良事件发生率高于IO-IO方案，且TKI相关毒性与免疫相关毒性常相互重叠，其中转氨酶升高是最具管理挑战性的交叉毒性。在选择一线方案时，临床医生应将患者的基线器官功能、合并症及潜在的毒性耐受能力纳入综合考量。
其次，早期识别的关键在于建立系统化的主动监测体系。相比依赖患者症状报告，基线实验室评估、每周期治疗前的系统复查以及对动态变化趋势的关注更为可靠。肌钙蛋白、甲状腺功能、肝肾功能和血糖等指标应纳入常规监测流程。对于ICI相关心肌炎等罕见但致死率高的irAE，生物标志物的动态监测具有重要预警价值。
第三，器官特异性irAEs的管理应遵循分级处理原则。多数1-2级irAEs可通过对症支持治疗控制，无需永久停用ICI；3-4级irAEs通常需要暂停ICI并启动糖皮质激素治疗，部分难治性病例需升级为英夫利西单抗、霉酚酸酯或静脉注射免疫球蛋白等二线免疫抑制方案。MMM重叠综合征等特殊类型irAE则需要更为积极的多模式免疫抑制干预。
第四，多学科协作是irAEs管理从指南走向临床实践的关键桥梁。肿瘤科医生、器官专科医生和护理团队的紧密配合，有助于实现irAEs的早期发现、精准诊断和个体化治疗。
需要注意的是，目前关于irAEs预测性生物标志物的证据仍不充分，尚无经过前瞻性验证的个体化风险分层工具。真实世界中irAEs的发生率和严重程度可能因患者人群、地域和医疗资源差异而有所不同。未来仍需更大样本的前瞻性研究和真实世界数据，以进一步优化肾癌免疫治疗中的irAE管理策略。
对于临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：在启动免疫治疗前完成全面的基线评估，治疗期间坚持系统化、规律性的主动监测，对任何新发症状或实验室异常保持高度警觉，并在irAEs发生时及时启动多学科协作和分级干预。唯有如此，才能在最大化免疫治疗抗肿瘤获益的同时，将治疗相关风险降至最低。
参考文献
[1] Rosellini M, Tassinari E, Marchetti A, et al. An update on safety evaluation of immune-based combinations in patients with advanced renal cell carcinoma. Expert Opin Drug Saf. 2023;22(4):279-291.
[2] Catalano M, Venturi G, Salfi A, et al. Incidence and impact of immune combination therapies adverse events in advanced renal cell carcinoma patients. Immunotherapy. 2025;17(4):247-256.
[3] Beas-Lozano EL, Scagliarini S, Valdez-Sandoval PI, et al. Real-world incidence of G3-G4 adverse events in patients with advanced renal cell carcinoma receiving immune-combinations (ARON-1). Front Immunol. 2026;17:1805104.
[4] Grimm MO, Bex A, De Santis M, et al. Safe Use of Immune Checkpoint Inhibitors in the Multidisciplinary Management of Urological Cancer: The European Association of Urology Position in 2019. Eur Urol. 2019;76(3):368-380.
[5] Dökmetaş M, Muğlu H, Özcan E, et al. Endocrine Adverse Events in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Comprehensive Analysis. Medicina (Kaunas). 2025;61(1).
[6] Matteoli C, Mazzone A, Verna R. Laboratory Medicine in Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Autoimmune Disorders: Baseline Assessment, Diagnostic Algorithms, Monitoring, and Predictive Biomarkers. Ann Lab Med. 2026. doi: 10.3343/alm.2025.0733.
[7] Alaraibi AJ, Alani M, Al-Nooh L, et al. Troponin for surveillance of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis and post-therapy cardiovascular risk stratification: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2026;13:1800066.
[8] Lavalle S, Masiello E, Valerio MR, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy‑related pneumonitis: How, when and why to diagnose and manage (Review). Exp Ther Med. 2024;28(4):381.
孟冠良发布于 12小时前
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