化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤治疗中最令患者恐惧的不良反应之一。尽管以5-HT₃受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂和地塞米松为核心的三联方案已大幅提升了CINV的整体控制率，但临床上仍有不少患者在规范预防后出现突破性或难治性症状，不仅严重削弱生活质量，还可能迫使化疗延迟或减量。面对这类棘手情况，如何优化止吐策略、精准识别能从新型联合方案中获益的人群，已成为临床亟需破解的难题。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为一种新型复方止吐制剂，将NK-1受体拮抗剂罗拉匹坦的前药与第二代5-HT₃受体拮抗剂帕洛诺司琼合二为一，试图通过单次给药协同阻断两条核心致吐通路，为CINV管理提供更便捷、持久的选择。不过，在真实诊疗场景中，并非所有难治性CINV患者都能从该方案中获得同等程度的改善。
本文将结合现有循证证据，梳理磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的作用机制与临床研究数据，重点探讨哪些患者特征可能提示更优的止吐反应，以期为难治性CINV的个体化决策提供思路。
所谓难治性CINV，通常指既往化疗周期中经指南推荐的标准止吐方案预防后，仍反复出现中重度恶心呕吐，并在后续周期持续存在的状态。其成因较为复杂，既涉及化疗药物本身的致吐风险等级，也与患者的个体易感性及止吐方案的执行充分度密切相关。
目前国内外指南对难治性CINV的处理手段相对有限。NCCN止吐指南建议，对于标准方案失败的患者，可尝试加用不同机制的止吐药物（如奥氮平、多巴胺受体拮抗剂或苯二氮䓬类药物），或更换NK-1受体拮抗剂的种类[1]。但这些推荐多源于专家共识或小样本观察，尚缺乏针对特定复方制剂在难治人群中获益特征的精细化描述。
从病理生理机制看，CINV主要由5-HT₃介导的急性期反应与NK-1（P物质）介导的延迟期反应共同驱动。理论上，同时强效阻断这两条通路的复方制剂有望为难治性患者带来更全面的保护。然而在实际应用中，患者对止吐治疗的反应差异显著，因此厘清“哪些患者更可能获益”，远比简单升级方案更具实践价值。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的设计初衷是实现“单次注射、双通路阻断”。其中，罗拉匹坦是一种高选择性NK-1受体拮抗剂，其前药磷罗拉匹坦经静脉给药后可迅速转化为活性成分，半衰期长达约180小时，足以覆盖整个延迟期CINV的风险窗口[2]。帕洛诺司琼作为第二代5-HT₃受体拮抗剂，不仅亲和力更高，还具备独特的受体变构调节效应和较长的半衰期（约40小时），在延迟期症状控制上优于第一代同类药物[3]。
两项关键性Ⅲ期研究为该复方方案提供了注册依据。在一项针对高致吐性化疗（HEC）的随机、双盲、平行对照研究中，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松的总体完全缓解率（无呕吐且未使用补救药物）非劣效于标准三联方案（阿瑞匹坦+格拉司琼+地塞米松），且在延迟期完全缓解率上呈现出数值优势[2]。另一项针对中致吐性化疗（MEC）的研究同样验证了该方案的疗效与安全性[4]。
值得注意的是，上述研究入组的是未经筛选的广泛CINV人群，并未专门聚焦“难治性”患者。因此，从中提炼可能提示更优获益的特征，需要结合亚组数据和CINV危险因素进行审慎解读。
从现有亚组分析来看，延迟期CINV控制欠佳的患者或许是磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的优先获益对象。在HEC研究的预设亚组中，含罗拉匹坦方案在延迟期（化疗后25–120小时）完全缓解率方面较对照组展现出更明显的优势趋势，这一现象在顺铂为基础的化疗亚组中尤为突出[2]。
这种表现具有药理学基础。延迟期CINV主要依赖P物质激活NK-1受体驱动，而罗拉匹坦的超长半衰期使其在整个延迟期内均能维持有效的受体占有率；与此同时，帕洛诺司琼对5-HT₃受体的持续抑制也提供了额外屏障。对于既往化疗中主要表现为延迟期恶心呕吐的患者，这一复方方案可能更具针对性。
此外，女性、年轻患者（<55岁）、有妊娠期严重晨吐史或无/低酒精摄入史的人群通常被视为CINV高危群体[5]。虽然这些因素在磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的注册研究中未被单独列为分层变量，但基于CINV风险分层的一般规律，具备上述特征且既往标准方案失败的患者，理论上可能从更强效、持久的双通路阻断中获得更多益处。当然，这一推断仍需前瞻性研究加以证实。
临床上常面临的一个疑问是：若患者此前已使用过含NK-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦或福沙匹坦）的三联方案却仍发生难治性CINV，换用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼能否带来额外改善？
目前尚无头对头研究直接比较“既往阿瑞匹坦失败后换用罗拉匹坦方案”与“维持原方案或加用其他药物”的疗效差异。仅从药理学角度而言，罗拉匹坦与阿瑞匹坦虽同属NK-1受体拮抗剂，但在代谢途径、药物相互作用谱及半衰期上存在差别。罗拉匹坦不经CYP3A4代谢，与地塞米松等CYP3A4底物联用时无需调整后者剂量，这有助于简化给药流程并减少因相互作用引发的疗效波动[2]。
不过，对于已明确对NK-1受体拮抗剂无应答的患者，单纯在同机制内替换药物，获益空间可能有限。此类情况或许更需要引入不同机制的药物（如奥氮平），而非局限于单一通路的调整。现有证据尚不足以给出确切结论，临床决策应结合患者既往止吐方案的具体失败模式综合判断。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的整体安全性与现有NK-1受体拮抗剂及5-HT₃受体拮抗剂的已知特征基本一致。注册研究中常见的治疗相关不良事件包括便秘、头痛和乏力，程度多为轻至中度[2][4]。
从实用角度看，罗拉匹坦不抑制也不诱导CYP3A4，这一特性在合并用药较多的患者中颇具价值。对于需长期使用糖皮质激素或同时服用多种经CYP3A4代谢药物（如部分靶向治疗药物）的患者，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼可避免因药物相互作用而频繁调整地塞米松剂量或监测血药浓度的负担。因此，合并用药复杂、相互作用风险较高的群体可能是该方案的适宜对象之一。
另一方面，单次静脉给药、无需多日口服的方式也显著提升了依从性，尤其适合口服耐受性差或服药配合度不佳的患者。当严重恶心导致无法按时口服NK-1受体拮抗剂时，静脉复方制剂无疑提供了更为可靠的给药保障。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼借助单次静脉给药实现NK-1受体与5-HT₃受体的协同阻断，为CINV管理提供了一种便捷且持久的干预手段。结合现有证据，延迟期CINV控制欠佳的患者可能是该方案的优先获益群体，其长半衰期NK-1受体拮抗特性与延迟期的病理生理机制较为契合。与此同时，合并用药复杂、需规避CYP3A4相关药物相互作用以及口服依从性较差的患者，也可能从该复方制剂的药理学特点和给药方式中受益。
但必须指出，目前关于磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在“难治性CINV”这一特定场景中的前瞻性数据依然有限。既有注册研究主要针对未经筛选的广泛CINV人群，对于既往标准止吐方案失败者的获益预测因素，尚缺乏高级别证据支持。至于既往含NK-1受体拮抗剂方案失败后换用该复方制剂的增量价值，也有待进一步验证。
对临床医生而言，现阶段更为务实的做法是：全面评估患者既往CINV的发生模式（急性期抑或延迟期为主）、止吐方案的组成与执行情况、合并用药背景及个体危险因素，在此基础上审慎制定策略。未来仍需开展专门面向难治性CINV人群的前瞻性研究，以进一步明确磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在这一临床场景中的精准定位。
参考文献
[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 2.2024.
[2] Schwartzberg LS, Modiano MR, Rapoport BL, et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer: a randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(9):1071-1078.
[3] Rojas C, Raje M, Tsukamoto T, Slusher BS. Molecular mechanisms of 5-HT₃ and NK₁ receptor antagonists in prevention of emesis. Eur J Pharmacol. 2014;722:26-37.
[4] Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C, et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(9):1079-1088.
[5] Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(24):2782-2797.
范国宇发布于 12小时前
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