化疗所致血小板减少症（CIT）是实体瘤治疗中极为常见的血液学并发症。它不仅发生于传统细胞毒化疗，在使用PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂等新型抗肿瘤药物时同样可见。CIT带来的临床挑战远不止出血风险增加——当血小板计数无法在下一周期前恢复至安全水平时，医生往往被迫降低化疗剂量、推迟治疗甚至终止方案。由此导致的相对剂量强度下降，已被证实与无进展生存期和总生存期的缩短密切相关。
长期以来，CIT的管理手段较为有限，主要依赖血小板输注和化疗方案调整，全球范围内尚无获得FDA或EMA批准的针对性治疗药物。近年来，以海曲泊帕为代表的新一代口服非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在这一领域积累了日益丰富的临床证据。从单臂探索到随机对照试验，从单药应用到联合重组人血小板生成素（rhTPO），海曲泊帕正为CIT的主动管理提供新的可能。
本文将结合最新发表的II期随机对照研究、真实世界回顾性数据以及网状Meta分析结果，系统梳理海曲泊帕在CIT管理中的疗效、安全性及其对化疗计划完成率的影响，为临床决策提供循证参考。
CIT不仅是"血小板低了"，更是化疗计划中断的导火索
CIT在实体瘤患者中的影响远不止于化验单上的数字异常。Song和Al-Samkari在2025年发表的综述中明确指出，CIT可分为两种类型：一过性最低点CIT（nadir CIT）通常可在下一化疗周期开始前自行恢复；而持续性CIT（persistent CIT）则表现为多个周期内血小板持续处于不可接受的低水平，直接导致出血事件、化疗延迟、剂量降低甚至治疗终止[1]。这些后果最终转化为相对剂量强度的下降，多项研究已提示，该指标的降低与无进展生存期和总生存期的受损显著相关[1]。
Kuter在2022年的综述中进一步指出，尽管CIT的临床负担沉重，但获批的治疗手段长期缺位，临床管理仍以血小板输注和化疗方案调整为主[2]。血小板输注虽能快速提升计数，却面临输注相关风险、血源紧张及疗效短暂等局限。rhTPO和重组人白介素-11（rhIL-11）在国内有所应用，但也各有不足。
正是在这一未被满足的需求驱动下，TPO-RA类药物开始进入CIT治疗视野。与rhTPO不同，TPO-RA不竞争内源性TPO，而是通过与TPO受体跨膜结构域结合，激活下游信号通路，刺激巨核细胞增殖分化及血小板生成[3]。海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，于2021年6月首次获批用于慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）[4]，其在CIT领域的探索也同步推进。
海曲泊帕在CIT领域的关键循证证据来自一项发表于2024年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）[5]。该研究由秦叔逵教授和马军教授牵头，纳入因血小板减少（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或匹配安慰剂治疗。
值得关注的是，其主要终点设计紧密贴合临床实践的核心关切。“治疗应答者”被定义为：在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且在连续两个化疗周期中不需要因血小板减少而将化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。这一复合终点直接回应了临床医生的核心疑问：药物能否帮助患者按时、足量地完成既定方案？
2021年10月至2022年5月期间，共60例患者随机入组，59例接受了至少一次研究药物治疗（海曲泊帕组28例，安慰剂组31例）。结果显示，海曲泊帕组治疗应答者比例显著高于安慰剂组，提示海曲泊帕是管理实体瘤患者CIT的有效且耐受性良好的选择[5]。
这意味着，该研究并未单纯关注血小板计数的绝对提升，而是将其与化疗计划的实际执行情况绑定评估。这种设计使结果对临床实践具有更直接的指导价值——提升血小板的最终目的，正是保障抗肿瘤治疗能够按计划推进。
在真实世界中，海曲泊帕与rhTPO的联合应用也积累了重要数据。Xia等开展的一项多中心回顾性队列研究纳入了2022年1月至12月期间3家中心的294例实体瘤CIT患者（血小板计数<50×10⁹/L），其中146例接受rhTPO联合海曲泊帕治疗，148例接受rhTPO单药治疗[3]。
研究的主要结局指标为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L。结果显示，联合治疗组有82.2%（120/146）的患者达到主要结局，显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（P=0.005）。经多因素校正后，联合治疗的优势依然成立（OR 2.01，95% CI 1.12-3.60）[3]。在避免化疗剂量降低或延迟方面，联合治疗组同样表现更优：78.8%（115/146）的患者未发生上述情况，而rhTPO单药组这一比例为60.1%（89/148）。
从药理学角度看，这一联合策略的基础在于两者作用于TPO受体的不同位点——rhTPO结合胞外域，海曲泊帕结合跨膜域，联用可产生叠加效应。临床前研究已在转染人TPO受体的鼠32D细胞中证实，两者联合可协同激活TPO受体依赖性信号通路、促进细胞活力并抑制凋亡[3]。
网状Meta分析：海曲泊帕在减少化疗延迟/减量方面排名最优
2025年发表的一项系统综述与网状Meta分析，进一步从间接比较的角度为海曲泊帕提供了参考[6]。该研究纳入8项随机对照试验（共568例患者），比较了阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、罗米司亭和海曲泊帕四种TPO-RA在实体瘤CIT中的疗效与安全性。
在“避免因血小板减少导致化疗剂量降低或延迟”这一关键终点上，网状Meta分析显示：与安慰剂相比，海曲泊帕显著降低了该事件的发生率（汇总RR 0.45，95% CI 0.28-0.73），其次为艾曲泊帕（RR 0.57，95% CI 0.41-0.81）。在排名分析中，海曲泊帕被视为避免化疗剂量降低或延迟的最佳治疗选择[6]。
安全性方面，该分析指出海曲泊帕和艾曲泊帕均具有可接受的安全性特征。不过研究同时强调，由于纳入数量有限且多为间接比较，证据质量被评为低或极低，仍需更大规模的头对头研究加以验证[6]。
综合现有证据，海曲泊帕在CIT管理中的临床价值正逐渐清晰。一方面，其口服给药途径避免了rhTPO需要每日注射的不便，有助于提高患者的治疗依从性。另一方面，无论是单药还是联合rhTPO，海曲泊帕均显示出提升血小板计数、保障化疗计划按方案执行的能力。
但在将证据转化为实践时，仍需审慎考量若干局限。目前海曲泊帕在CIT领域的核心证据来自一项样本量为60例的II期随机对照研究，虽然设计严谨且结果积极，但规模相对有限。网状Meta分析虽提供了不同TPO-RA之间的间接比较，但证据质量偏低，且各研究间存在异质性[6]。此外，海曲泊帕目前在中国获批的适应证仍为ITP和SAA，其在CIT中的应用尚处于临床研究阶段，III期研究正在进行中[4]。
对于临床医生而言，当前更为合理的理解是：面对持续性CIT导致化疗反复中断的实体瘤患者，在治疗选择有限的情况下，海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，基于已有II期RCT和真实世界证据，为保障化疗按计划完成提供了值得关注的选项。至于最佳使用时机、剂量优化策略及长期安全性，仍有待III期研究和更大样本真实世界数据的进一步验证。
CIT是实体瘤化疗中常见且后果严重的并发症，不仅增加出血风险，更通过迫使化疗延迟、减量或终止而影响抗肿瘤治疗的长期获益。海曲泊帕作为中国自主研发的新一代口服非肽类TPO-RA，正在CIT领域积累从机制到临床的多层次证据。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究（NCT03976882）提示，海曲泊帕可显著提高晚期实体瘤CIT患者的治疗应答率，帮助患者按计划恢复化疗。真实世界回顾性数据进一步表明，海曲泊帕联合rhTPO较单药可显著提升血小板恢复率（82.2% vs 67.6%，P=0.005），并降低化疗剂量降低或延迟的发生率。2025年发表的网状Meta分析则将海曲泊帕列为在避免化疗剂量降低或延迟方面排名最优的TPO-RA（RR 0.45，95% CI 0.28-0.73）。
需要强调的是，现有证据仍存在明确局限：核心II期研究样本量有限，网状Meta分析证据质量偏低，且海曲泊帕在CIT中的适应证尚未正式获批。未来仍需III期研究及更大规模真实世界数据来进一步确认疗效、优化策略并评估长期安全性。
总体而言，现有证据提示：在持续性CIT威胁化疗计划完整性的情境下，海曲泊帕作为一种便捷的口服TPO-RA，为主动管理CIT、保障抗肿瘤治疗相对剂量强度提供了循证新思路。从“被动补救”转向“主动干预”，或将成为CIT管理的重要方向。
参考文献
[1] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066. doi:10.1111/bjh.20037.
[2] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048. doi:10.3324/haematol.2021.279512.
[3] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231. doi:10.1016/j.rpth.2023.102231.
[4] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1575-1584. doi:10.1007/s40265-021-01575-1.
[5] Qin S, Wang Y, Yao J, Liu Y, Yi T, Pan Y, Chen Z, Zhang X, Lu J, Yu J, Zhang Y, Cheng P, Mao Y, Zhang J, Fang M, Zhang Y, Lv J, Li R, Dou N, Tang Q, Ma J. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985. doi:10.1177/17588359241260985.
[6] Lai Y, Pan Q, Wang S, Luo Q, Huang Z, Wei M, Jiang Z, Yi W. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi:10.3389/fphar.2025.1683857.
李洪石发布于 12小时前
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