免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗，已成为多种实体瘤的重要治疗选择。苹果酸法米替尼（以下简称“法米替尼”）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其与PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的联合方案，已在三阴性乳腺癌（TNBC）、结直肠癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌及甲状腺未分化癌等多个瘤种中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。不过，该联合策略在不同患者间的疗效差异较为明显，如何精准筛选出真正获益的人群，仍是临床亟待解决的核心问题。
CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞。其浸润水平能否作为法米替尼联合免疫治疗的疗效预测标志物，正成为转化研究的热点。现有证据提示，CD8表达对联合策略的指导价值可能因瘤种、治疗方案及评估维度的不同而存在差异——在某些场景下显示出较强的预测潜力，而在另一些场景中则作用有限。
本文将结合现有的临床与转化研究证据，系统梳理CD8表达在法米替尼联合策略中的预测价值、瘤种异质性及当前证据的局限性，以期为临床决策提供参考。
CD8阳性TNBC：法米替尼联合方案获益最显著的人群
在TNBC领域，CD8表达对法米替尼联合策略的指导价值获得了较为直接的临床证据支持。一项已发表的生物标志物分析研究显示，法米替尼联合卡瑞利珠单抗及化疗在CD8阳性的晚期TNBC患者中取得了令人瞩目的临床获益：客观缓解率（ORR）达81.3%，中位无进展生存期（mPFS）为13.6个月；进一步分析表明，CD8和PD-L1双阳性肿瘤患者从该方案中获益更为显著[1]。
这一发现与抗血管生成联合免疫治疗的作用机制高度吻合。肿瘤血管生成可通过减少抗肿瘤淋巴细胞的数量和功能、抑制树突状细胞成熟以及激活调节性T细胞，构建起免疫抑制性微环境[1]。法米替尼通过抑制VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-kit等多靶点，不仅直接抑制肿瘤血管生成，还可能通过重塑肿瘤免疫微环境、促进免疫细胞浸润来增强PD-1抑制剂的抗肿瘤免疫应答[2]。这意味着，在CD8+ T细胞预先浸润的“免疫炎症型”肿瘤中，这种协同效应可能被最大化。
值得注意的是，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（另一种VEGFR-2抑制剂）治疗晚期TNBC的生物标志物分析中，研究者同样发现，基线肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平更高或治疗期间肿瘤浸润CD8+ T细胞增加更多的患者，更可能成为联合治疗的应答者[3]。这从另一角度印证了CD8+ T细胞在抗血管生成联合免疫治疗中的核心地位。
然而，若将CD8表达作为通用预测标志物推广至所有瘤种和联合方案，现有证据并不支持。事实上，不同瘤种中CD8+ T细胞的预测价值存在显著差异。
在复发/转移性鼻咽癌（NPC）中，一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的II期研究生物标志物分析显示，CD8表达在应答者与非应答者之间并无显著差异，提示CD8+ T细胞并非决定该联合方案疗效的主要因素；该研究揭示B淋巴细胞和三级淋巴结构（TLS）对于铂耐药患者实现治疗应答更为关键[4]。上述结果提示，在NPC这一具有独特免疫微环境特征的瘤种中，体液免疫可能比CD8+ T细胞介导的细胞免疫发挥着更重要的作用。
在转移性结直肠癌（mCRC）中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的II期篮子研究显示，直肠癌的临床应答优于结肠癌（ORR 13.6%，中位OS 10.9个月）[5]。机制探索发现，直肠癌中耗竭T细胞（exhausted T cells）比例更高、血管生成活性更强、巨噬细胞浸润更少，这些因素共同贡献了更好的联合治疗应答[5]。由此看来，在mCRC中，CD8+ T细胞的功能状态（耗竭vs效应）而非单纯的浸润数量，可能对疗效预测更为重要。
在复发/转移性头颈部鳞癌（HNSCC）中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的II期研究（ORR 35.0%）初步数据提示PD-L1 TPS或CPS值得作为潜在预测生物标志物进一步探索，但该研究未专门分析CD8表达的预测价值[6]。
现有证据提示，CD8+ T细胞的预测价值不仅取决于“是否表达”，更取决于“何时评估”和“如何变化”。在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗TNBC的生物标志物分析中，研究者同时评估了基线TILs和治疗后8周肿瘤浸润CD8+ T细胞的变化，发现治疗期间CD8+ T细胞的动态增加比单一基线水平具有更强的疗效预测能力[3]。
在甲状腺未分化癌（ATC）中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的治疗可促进TLS的发育成熟，伴随CD8+CXCL13+ T细胞的浸润增加和B细胞比例的上升[7]。单细胞转录组分析显示，联合治疗后CXCL13高表达的T细胞呈现记忆样特征，类似于其他瘤种中免疫治疗应答者的肿瘤反应性T淋巴细胞[7]。这一发现提示，法米替尼联合免疫治疗不仅依赖预先存在的CD8+ T细胞，还可能通过诱导TLS新生来“创造”免疫应答条件。
综合来看，CD8+ T细胞的预测价值可能需要从“基线静态水平”向“治疗动态变化”转变，从“单一细胞计数”向“功能状态+TLS+免疫微环境整体评估”转变。
尽管上述发现为CD8指导法米替尼联合策略提供了重要线索，但现有证据仍存在明显局限。首先，法米替尼联合卡瑞利珠单抗及化疗在CD8阳性TNBC中的生物标志物分析数据来自一项被引用的研究[1]，其原始研究的样本量、试验设计和具体分析方法在现有知识库中未完整呈现，因此该结论需要在更大规模的前瞻性研究中验证。其次，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的TNBC生物标志物分析样本量较小，研究者明确指出结论应谨慎解读，相关生物标志物正在一项III期随机临床试验（NCT04335006）中进行验证[3]。第三，不同瘤种中CD8的预测价值差异显著，目前尚缺乏统一的检测方法、判读标准和cut-off值。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：CD8表达在TNBC中展现出最有前景的预测价值，尤其是CD8和PD-L1双阳性患者可能是法米替尼联合免疫治疗的优势人群；但在其他瘤种中，CD8的预测价值尚不明确，不应单独用于治疗决策。未来研究应聚焦于多标志物整合模型（如CD8+PD-L1+TLS）、治疗前后动态监测以及瘤种特异性cut-off值的建立。
现有证据提示，CD8表达对法米替尼联合策略的指导价值具有明显的瘤种依赖性和情境特异性。在TNBC中，CD8阳性肿瘤患者接受法米替尼联合卡瑞利珠单抗及化疗可获得高达81.3%的ORR和13.6个月的mPFS，CD8和PD-L1双阳性者获益更为突出，这为临床实践中基于CD8表达进行患者分层提供了初步依据。此外，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗TNBC的研究中，基线TILs更高或治疗中CD8+ T细胞动态增加同样可识别潜在应答者，进一步支持了CD8+ T细胞在该瘤种联合治疗中的核心地位。
然而，在NPC中，CD8表达与联合治疗疗效无显著关联，B细胞和TLS才是更关键的疗效决定因素；在mCRC中，CD8+ T细胞的功能状态（耗竭vs效应）而非单纯数量可能更具预测价值。这些发现提示我们，不应将CD8表达简单视为法米替尼联合策略的通用预测标志物。
需要注意的是，目前关于CD8指导法米替尼联合策略的证据主要来自II期研究的探索性分析或间接引用数据，样本量有限，且缺乏前瞻性验证。CD8的检测方法、判读标准和cut-off值尚未统一，治疗前后动态监测的最佳时间窗也未确定。未来仍需开展更大样本、前瞻性设计的生物标志物研究，并探索基于多标志物整合模型的精准分层策略，才能真正推动法米替尼联合方案的个体化应用。
对临床实践而言，当前阶段在TNBC中关注CD8和PD-L1的共表达状态，可能有助于识别联合治疗的潜在优势人群，但不宜将CD8作为独立决策依据；在其他瘤种中，现有证据尚不足以支持仅基于CD8表达进行治疗选择。
参考文献
[1] Zhang Q, Shao B, Tong Z, Ouyang Q, Wang Y, Xu G, et al. A phase Ib study of camrelizumab in combination with apatinib and fuzuloparib in patients with recurrent or metastatic triple-negative breast cancer. 2024. [讨论部分引用文献30：famitinib plus camrelizumab and chemotherapy in CD8-positive advanced TNBC]
[2] Camrelizumab plus famitinib for advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy: data from a multicohort phase 2 study. J Immunother Cancer. 2022.
[3] Liu J, Li Y, Li Q, Liang D, Wang Q, Liu Q. Biomarkers of response to camrelizumab combined with apatinib: an analysis from a phase II trial in advanced triple-negative breast cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2021;70:2399-2410.
[4] Camrelizumab combined with apatinib in patients with first-line platinum-resistant or PD-1 inhibitor resistant recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma: a single-arm, phase 2 trial. 2024.
[5] Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. 2024. [NCT04346381]
[6] Camrelizumab Plus Famitinib in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Study. 2024. [NCT04346381]
[7] A distinct tumor microenvironment makes anaplastic thyroid cancer more lethal but immunotherapy sensitive than papillary thyroid cancer. 2024.
金一发布于 12小时前
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