胰腺癌素有“癌中之王”之称，其发病率与死亡率几乎持平。肝脏是胰腺癌最易发生远处转移的器官，超过半数的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者会合并肝转移。一旦出现肝转移，不仅意味着疾病进入不可治愈阶段，更因肝脏肿瘤负荷高、进展迅速，导致患者生存期极为有限。目前，以吉西他滨或FOLFIRINOX为基础的全身化疗仍是标准治疗，但疗效已触及瓶颈，中位总生存期（OS）难以突破12个月。如何针对肝转移这一关键预后因素实施更有效的局部控制，已成为亟待解决的临床难题。
近年来，伊立替康脂质体凭借独特的药代动力学优势，在胰腺癌二线治疗中确立了重要地位。从全球NAPOLI-1研究到中国PAN-HEROIC-1研究，伊立替康脂质体联合5-FU/LV方案均显示出明确的生存获益。与此同时，经肝动脉灌注化疗（HAIC）作为一种成熟的局部治疗手段，在肝癌和结直肠癌肝转移领域已积累了丰富经验，但在胰腺癌肝转移中的探索仍处于起步阶段。将伊立替康脂质体与HAIC这一精准给药方式相结合，理论上可实现对肝转移灶的“双重靶向”，有望为胰腺癌肝转移的治疗开辟全新路径。
本文将结合现有研究证据，系统梳理伊立替康脂质体的药理特性与临床价值，分析HAIC在胰腺癌肝转移中的探索性数据，并探讨两者联合的理论基础与未来方向。
伊立替康脂质体：从系统化疗到局部治疗的“桥梁”药物
伊立替康脂质体的研发初衷在于通过纳米技术优化药物递送，克服传统伊立替康在体内易水解、稳定性差及毒性大的缺陷。借助脂质体包裹技术，药物能够通过高渗透长滞留（EPR）效应优先在肿瘤组织中蓄积，同时延长SN-38（活性代谢产物）的暴露时间，从而实现增效减毒的目标[1]。
这一理念已在临床研究中得到验证。全球III期NAPOLI-1研究确立了伊立替康脂质体（nal-IRI）联合5-FU/LV在吉西他滨经治转移性PDAC中的二线治疗地位。该研究显示，nal-IRI+5-FU/LV组的中位OS为6.1个月，显著优于5-FU/LV对照组的4.2个月（HR=0.67，P=0.012）[2]。在亚洲患者亚组分析中，这一获益更为突出，中位OS达到8.9个月对比3.7个月（HR=0.51，P=0.025）[3]。
基于中国人群的PAN-HEROIC-1研究进一步验证了伊立替康脂质体（HR070803，即伊立替康脂质体）的疗效。这项III期研究纳入298例吉西他滨经治的局部晚期或转移性PDAC患者，结果显示HR070803联合5-FU/LV组的中位OS为7.4个月，显著优于安慰剂联合5-FU/LV组的5.0个月（HR=0.63，95%CI 0.48-0.84，P=0.0016）[4]。值得注意的是，HR070803的剂量为60 mg/m²（相当于56.5 mg/m²游离碱），每2周给药一次，这一剂量方案在保证疗效的同时，安全性可控。
正是上述药理学特性，使伊立替康脂质体成为连接系统化疗与局部治疗的理想“桥梁”药物。其长循环、高稳定性的特点，理论上更适合经肝动脉灌注给药——药物可首先在肝脏达到极高浓度，随后缓慢释放进入体循环，实现“局部强化、全身覆盖”的双重效果。
HAIC在胰腺癌肝转移中的探索：证据有限但曙光初现
经肝动脉灌注化疗（HAIC）通过将导管选择性插入肝动脉，直接将化疗药物注入肝脏肿瘤的供血动脉，从而显著提高肝内药物浓度并降低全身毒性。该技术在肝癌和结直肠癌肝转移中已获得广泛应用，但在胰腺癌肝转移领域的研究仍十分有限。
2023年发表的一项基于倾向评分匹配（PSM）的回顾性研究，为这一问题提供了重要线索。该研究分析了2001年至2020年间在天津医科大学肿瘤医院接受治疗的661例胰腺癌肝转移（PACLM）患者。经PSM匹配后，55例接受全身化疗联合HAIC（SCT+HAI）的患者与330例仅接受全身化疗（SCT）的患者进行了比较。结果显示，SCT+HAI组的中位OS为10.6个月，显著优于SCT组的7.6个月（P=0.02）[5]。
尽管这一生存获益来自回顾性数据，但其临床提示意义不容忽视。首先，10.6个月的中位OS在胰腺癌肝转移这一预后极差的人群中，已属较为理想的结果。其次，该研究的多因素分析显示，腹膜转移（P=0.03）、CA199≥500U/mL（P=0.03）和乳酸脱氢酶≥250U/L（P=0.03）是独立的不良预后因素[5]，这为未来筛选HAIC的优势人群提供了参考依据。
然而，该研究也存在明显局限性。作为回顾性研究，即使采用了PSM方法，仍无法完全消除选择偏倚和混杂因素。此外，研究时间跨度长达20年，期间化疗方案与支持治疗水平均发生了显著变化，可能对结果的可靠性产生影响。更重要的是，该研究中HAIC的具体药物方案未明确描述，也未涉及伊立替康脂质体的使用。
将伊立替康脂质体与HAIC相结合，其理论优势体现在多个层面。首先，脂质体包裹的伊立替康在血液循环中更为稳定，经肝动脉灌注后可在肝脏微血管中长时间滞留，并通过EPR效应优先进入肝转移灶。其次，肝脏作为伊立替康代谢的主要场所，局部高浓度给药有助于最大化SN-38的生成及其抗肿瘤效应。第三，缓慢释放进入体循环的药物可同时对肝外病灶发挥治疗作用，实现“局部+全身”的协同。
临床前研究已为这一策略提供了初步支持。2024年发表的一项研究成功建立了胰腺癌肝转移的大鼠PDX模型，并证实经肝动脉灌注顺铂相比全身静脉给药，可显著减小肿瘤体积并降低Ki67表达[6]。虽然该研究使用的是顺铂而非伊立替康脂质体，但其核心概念——HAIC在胰腺癌肝转移中的局部治疗优势得到了验证。
目前，伊立替康脂质体经肝动脉灌注的临床研究尚属空白。在ClinicalTrials.gov上检索，尚未发现针对胰腺癌肝转移的伊立替康脂质体HAIC相关注册研究。这一领域亟待前瞻性临床试验的探索。
胰腺癌肝转移的治疗格局正在经历从“被动补救”向“早期干预”的理念转变。在传统模式下，HAIC往往被定位为系统化疗失败后的“补救”手段。然而，越来越多的证据提示，对于肝转移负荷较高、系统化疗疗效有限的患者，早期引入HAIC可能带来更大的生存获益。
在前述Ouyang等的研究中，SCT+HAI组的中位OS达到10.6个月，这一结果已接近甚至超过部分一线化疗方案的历史数据[5]。这意味着，对于以肝转移为主要矛盾的患者，将HAIC前移至一线治疗并与系统化疗联合应用，可能是一种更优的策略。
伊立替康脂质体的引入，为这一策略提供了更为理想的药物选择。其脂质体剂型有助于减少严重腹泻和骨髓抑制的发生，支持患者完成足量、足疗程的治疗，从而最大化肿瘤退缩效果[7]。目前，由国内多家中心开展的相关临床研究正在进行，旨在为这一策略提供更高级别的循证支持。
本文系统梳理了伊立替康脂质体联合HAIC治疗胰腺癌肝转移的理论基础与现有证据。伊立替康脂质体凭借其独特的药代动力学优势，已在胰腺癌二线治疗中确立了重要地位。NAPOLI-1和PAN-HEROIC-1研究分别证实了nal-IRI和HR070803联合5-FU/LV的生存获益，中位OS分别达到6.1个月和7.4个月[2,4]。HAIC在胰腺癌肝转移中的探索性数据显示，联合HAIC可将中位OS从7.6个月提升至10.6个月[5]，但该证据源于回顾性研究，存在一定局限性。
将伊立替康脂质体与HAIC相结合，理论上可实现“局部强化、全身覆盖”的双重效果，但这一策略目前仍处于概念验证阶段。临床前研究已初步证实HAIC在胰腺癌肝转移中的局部治疗优势[6]，而伊立替康脂质体经肝动脉灌注的临床研究尚属空白。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：伊立替康脂质体联合HAIC是一种具有充分理论依据和初步临床线索的探索性策略，但仍缺乏前瞻性研究证据的支持。在临床实践中，对于以肝转移为主要矛盾、系统化疗疗效欠佳的胰腺癌患者，可在充分知情同意和多学科团队（MDT）讨论的基础上，审慎探索这一治疗路径。
未来，亟需开展设计严谨的前瞻性临床试验，以明确伊立替康脂质体经肝动脉灌注的最佳剂量、给药间隔、与系统化疗的联合模式以及优势人群的筛选标准。同时，应密切关注该策略的安全性，特别是肝毒性、骨髓抑制等潜在风险。只有在高级别循证证据的支持下，这一“新路径”才能真正从理论走向实践，为胰腺癌肝转移患者带来切实的生存获益。
参考文献
[1] Ko AH. Nanomedicine developments in the treatment of metastatic pancreatic cancer: focus on nanoliposomal irinotecan. Int J Nanomedicine. 2016;11:1225-35.
[2] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[3] Bang YJ, Li CP, Lee KH, et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020;111(2):513-527.
[4] Cui J, Qin S, Zhou Y, et al. Irinotecan hydrochloride liposome HR070803 in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in locally advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma following prior gemcitabine-based therapy (PAN-HEROIC-1): a phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):248.
[5] Ouyang H, Ma W, Si T, et al. Systemic Chemotherapy With or Without Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Liver Metastases From Pancreatic Cancer: A Propensity Score Matching Analysis. Clin Colorectal Cancer. 2023;22(1):111-119.
[6] Ozaki M, Kageyama K, Kimura K, et al. A rat-based preclinical platform facilitating transcatheter hepatic arterial infusion in immunodeficient rats with liver xenografts of patient-derived pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10529.
[7] 越优力红宝书-v5. 伊立替康脂质体(II)QA. 2024.
单秀发布于 12小时前
收藏专家
