在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2（ERBB2）突变虽属罕见驱动基因变异，却具备明确的靶向治疗价值，其在肺腺癌中的发生率约为1%~4%[1]。不同于乳腺癌以HER2扩增和蛋白过表达为主要靶点，NSCLC的肿瘤发生主要由HER2突变——特别是外显子20插入突变所驱动。然而长期以来，针对这一分子亚型的高效且可及性良好的靶向药物十分匮乏，传统化疗与非选择性TKI的疗效均不尽如人意，客观缓解率（ORR）普遍不足20%[1]。
吡咯替尼是我国自主研发的不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可同时靶向HER1、HER2和HER4，目前已在HER2阳性乳腺癌中确立了稳固的治疗地位。近年来，该药在HER2突变NSCLC领域逐步积累了从后线向一线推进的临床证据，涵盖前瞻性II期研究、真实世界回顾性分析以及个案报告。随着德曲妥珠单抗（T-DXd）在国际上获批用于经治HER2突变NSCLC，吡咯替尼在该领域的临床定位及其差异化优势也愈发受到关注。
本文将系统梳理吡咯替尼在HER2突变NSCLC中的关键临床证据，回顾其从后线到一线的探索历程，探讨现有数据对日常诊疗的启示，并客观分析当前证据的局限性与未来方向。
后线治疗率先验证：II期研究奠定NSCLC适应症基础
吡咯替尼在HER2突变NSCLC领域的首个关键证据，源自一项发表于Journal of Clinical Oncology的多中心、开放标签、单臂II期研究（NCT02535507）[2]。该研究共纳入60例既往接受过铂类化疗的IIIB/IV期HER2突变肺腺癌患者，给予吡咯替尼400 mg/d单药口服治疗，主要终点设定为独立评审委员会（IRC）评估的ORR。
研究结果显示，IRC评估的ORR为30.0%（95% CI, 18.8%43.2%），不同HER2突变亚型的患者均观察到一定的肿瘤缓解。值得注意的是，脑转移患者与非脑转移患者的ORR基本相当（25.0% vs 31.3%），提示吡咯替尼对颅内病灶同样具有抗肿瘤活性。生存获益方面，中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月（95% CI, 4.911.1个月），中位无进展生存期（mPFS）为6.4个月（95% CI, 4.1~8.3个月），中位总生存期（mOS）数据尚不成熟[2]。
安全性方面，腹泻是最常见的治疗相关不良事件（任何级别：85.0%；3级：20.0%），其他常见反应包括恶心、呕吐、食欲减退和手足综合征。3级及以上治疗相关不良事件发生率为41.7%，未出现治疗相关死亡[2]。
上述结果首次在前瞻性临床试验中证实了吡咯替尼对HER2突变NSCLC的抗肿瘤活性，30%的ORR显著优于既往非选择性TKI（0%~19%）的历史数据[1]。进一步来看，本地知识库中记录的早期数据（11例可评估患者，ORR 55%，mPFS 6.2个月）[3]与最终60例分析结果的PFS基本一致，而ORR由早期的55%回落至最终的30%，这也反映了样本量扩大后数据的逐步成熟与稳健。
PEARL研究是一项回顾性真实世界分析，共纳入79例接受吡咯替尼为基础治疗的HER2突变或扩增晚期NSCLC患者[4]。其中70例携带HER2外显子20插入突变，A775_G776insYVMA为最常见的插入亚型。全组患者的mPFS为5.8个月（95% CI, 4.1~7.4个月），与前述前瞻性II期研究的结果相互印证。
该研究的一项重要发现是：在一线或二线阶段即采用吡咯替尼为基础治疗的患者，其预后显著优于后线使用者[4]。这意味着，将吡咯替尼的治疗时机适当前移，可能为患者带来更优的临床获益。此外，分子动力学模拟结果表明，吡咯替尼对不同HER2外显子20插入变异体均具备良好的结合亲和力，从结构生物学层面为其广谱抗HER2突变活性提供了解释。
与此相对应，另一项更大样本的真实世界研究评估了吡咯替尼联合抗血管生成药物（阿帕替尼、安罗替尼或贝伐珠单抗）在107例HER2变异晚期NSCLC中的疗效[5]。该队列中87.9%的患者携带HER2外显子20插入突变，55.1%既往接受过≥2线治疗。结果显示，联合方案的ORR为19.6%，疾病控制率（DCR）达94.4%，mPFS为7.1个月，mOS为19.5个月。这提示在经治人群中，联合抗血管生成策略展现出值得关注的协同潜力。
目前，吡咯替尼在HER2突变NSCLC一线治疗中的直接证据仍相对有限，但已有部分令人鼓舞的个案报道。2025年发表的一篇病例报告描述了一例61岁IVB期女性肺腺癌患者，其携带ERBB2外显子20插入突变（p.Y772_A775dup）并合并EGFR突变，一线接受了吡咯替尼单药治疗（400 mg/d）[6]。该患者在用药1个月内即达到部分缓解（PR），疾病控制时间超过31个月，期间仅出现轻度间歇性腹泻。这一病例为吡咯替尼一线治疗的潜力提供了真实世界佐证，尤其提示携带Y772_A775dup变异及合并EGFR改变的患者，可能是潜在的一线获益人群。
在联合治疗方向，一项前瞻性Ib期临床试验（NCT05016544）探索了抗HER2抗体伊尼妥单抗联合吡咯替尼在HER2阳性晚期NSCLC中的安全性和疗效[7]。该研究共入组48例患者，吡咯替尼剂量从240 mg递增至320 mg，未观察到剂量限制性毒性。全组确认的ORR为25%（11/44），DCR为84.1%（37/44），mPFS为5.5个月（95% CI, 4.4~8.6个月）。在不同HER2变异类型（突变、扩增、过表达）的患者中均观察到了治疗应答。腹泻依然是最常见的治疗相关不良事件，3级治疗相关不良事件发生率为14.6%[7]。
尽管该研究并非专门针对一线治疗设计，但这种双靶向联合策略的安全性数据和初步疗效，无疑为未来一线方案的探索奠定了基础。
当前证据的定位：在T-DXd时代重新审视吡咯替尼的价值
2022年8月，基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究结果，T-DXd获得FDA批准用于经治HER2突变NSCLC，两项研究的ORR分别达到55%和58%[1]。这一里程碑事件重新定义了该领域的治疗标准。在此背景下，如何客观评估吡咯替尼的临床定位显得尤为重要。
从现有证据来看，吡咯替尼在HER2突变NSCLC中的价值主要体现在以下几个维度：首先，作为口服TKI，吡咯替尼给药便利且可及性较好，对于无法频繁接受静脉输注或身处医疗资源有限地区的患者尤为适用；其次，其对脑转移患者显示出与总体人群一致的疗效[2]，小分子特性也赋予了其穿透血脑屏障的理论潜力；再者，PEARL研究提示前线使用可能带来更优预后[4]，一线病例报告则展示了长期疾病控制的可能[6]；最后，吡咯替尼联合抗血管生成药物或抗HER2抗体的策略正在积极探索中[5][7]，有望进一步拓宽其应用场景。
不过，也必须清醒认识到，目前吡咯替尼在HER2突变NSCLC一线治疗中的证据等级依然偏低——缺乏随机对照研究支持，一线数据多来源于真实世界研究的亚组分析和个案报道。此外，腹泻作为吡咯替尼最常见的剂量限制性毒性，在NSCLC患者中的3级发生率约为20%[2]，临床上需要制定积极的预防与管理策略。
综合来看，吡咯替尼在HER2突变NSCLC中的临床证据呈现出一条清晰的演进脉络：从后线II期前瞻性研究确立基本疗效（ORR 30.0%，mPFS 6.4个月），到真实世界数据验证并提示前线使用的潜在优势，再到一线个案报道与联合策略的初步尝试。这些证据共同构成了吡咯替尼在这一罕见分子亚型中从“后线补救”向“前线探索”逐步推进的科学基础。
对于临床实践而言，现阶段较为合理的理解是：在T-DXd可及的情况下，吡咯替尼可作为HER2突变NSCLC后线治疗的备选策略之一；而当T-DXd不可及或患者不适合接受ADC治疗时，吡咯替尼的临床价值则更为凸显。至于一线应用，目前尚缺乏高级别循证医学证据，但对于特定患者群体（如携带Y772_A775dup变异、合并EGFR共突变或无法耐受静脉治疗者），可在充分知情同意的前提下进行个体化考量。
未来的研究应重点聚焦以下方向：开展吡咯替尼对比标准化疗或T-DXd用于一线治疗的随机对照试验；探索吡咯替尼联合化疗、抗血管生成药物或免疫治疗的综合方案；进一步明确不同HER2突变亚型对吡咯替尼的敏感性差异；同时优化腹泻管理策略以提升患者的治疗耐受性。总体而言，现有证据提示吡咯替尼在HER2突变NSCLC中具备一定的抗肿瘤活性及前移治疗线数的潜力，但这一潜力能否真正转化为临床标准推荐，仍有待更高级别的循证医学证据予以解答。
参考文献
[1] Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260.
[2] Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2020;38(24):2753-2761.
[3] Blair HA. Pyrotinib: First Global Approval. Drugs. 2018;78(16):1751-1755.
[4] Yang G, Hao X, Hu J, et al. Pyrotinib in HER2 heterogeneously mutated or amplified advanced non-small cell lung cancer patients: a retrospective real-world study (PEARL). J Natl Cancer Cent. 2021;1(4):139-146.
[5] Yang Y, Yang G, Li W, et al. Pyrotinib plus antiangiogenic agents for HER2-altered advanced non-small cell lung cancer: A retrospective real-world study. Thorac Cancer. 2023;14(33):3275-3281.
[6] Ke Z, Yang H, Xing M, Bi S, Yang F. Long-term progression-free survival with first-line pyrotinib monotherapy in a treatment-naïve stage IV NSCLC patient harboring an ERBB2 exon 20 insertion: a case report. Front Oncol. 2025;15:1637973.
[7] Huang Y, Zhao Y, Huang Y, et al. Phase 1b trial of anti-HER2 antibody inetetamab and pan-HER inhibitor pyrotinib in HER2-positive advanced lung cancer. MedComm (2020). 2024;5(5):e536.
薄利利发布于 12小时前
收藏专家
