肺癌长期位居全球恶性肿瘤发病率与死亡率前列。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），以铂类为基础的双药联合化疗仍是不可或缺的治疗基石。然而，化疗所致中性粒细胞减少（CIN）常常成为制约足量、足疗程给药的主要瓶颈。数据显示，接受多西他赛联合铂类方案治疗的NSCLC患者中，≥3级中性粒细胞减少发生率可高达30%~97%，发热性中性粒细胞减少症（FN）的风险同样不容忽视。一旦发生FN，不仅感染相关死亡风险升高，还往往迫使临床降低化疗剂量或推迟周期，最终削弱抗肿瘤疗效。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是我国自主研发的新一代长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF），于2018年获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该药物采用创新的19 kDa PEG分子定点修饰技术，显著延长了半衰期，使每个化疗周期仅需单次皮下注射即可完成升白支持。但在实际应用中，硫培非格司亭针对肺癌化疗人群的循证基础、适用人群范围以及与其他G-CSF制剂的差异化定位，依然是临床医生普遍关心的问题。
本文将结合关键III期注册研究、真实世界数据及国内外指南推荐，对硫培非格司亭在肺癌CIN预防中的证据体系与临床定位进行系统梳理。
关键III期研究确立了硫培非格司亭在NSCLC中的疗效基础
硫培非格司亭在肺癌领域的核心循证依据，来自一项由周彩存教授牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期注册临床试验[1]。该研究纳入了既往未接受过化疗、经病理确诊的IIIB期或IV期NSCLC患者，统一给予多西他赛联合顺铂或卡铂方案（21天为1个周期，共4个周期）。受试者按1:1:1随机分配至三组：硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定剂量6 mg组及安慰剂对照组（第1周期），自第2周期起揭盲，对照组转为短效rhG-CSF 5 μg/kg每日注射。
研究主要终点设定为第1周期≥3级中性粒细胞减少的发生率。结果表明，硫培非格司亭100 μg/kg组与6 mg固定剂量组的第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率均显著低于安慰剂对照组，验证了其在NSCLC患者中进行CIN一级预防的确切疗效[1]。进入后续治疗周期后，两个剂量组持续表现出与每日注射短效rhG-CSF相当的骨髓保护效果，且固定6 mg剂量与按体重100 μg/kg给药的疗效和安全性特征高度一致[1]。
值得关注的是，该研究同时证实了固定6 mg剂量方案的临床可行性。这意味着在实际操作中无需再根据体重逐一计算用量，不仅简化了处方流程、降低了给药差错风险，也有助于提升患者的配合度。基于上述结果，硫培非格司亭6 mg固定剂量已成为目前临床推荐的标准给药方案[2]。
从“补救治疗”到“一级预防”：预防策略的转变是关键
围绕CIN的临床管理理念，近年来经历了从“发生后再干预”向“提前主动预防”的重要转变。当前国内外权威指南均明确建议：对于FN风险>20%的高危化疗方案，或FN风险介于10%~20%且合并危险因素的中危方案，应常规给予G-CSF一级预防[3]。
这一策略调整背后的逻辑并不复杂。FN风险通常在化疗第1周期达到峰值，且其发生概率与中性粒细胞减少的深度直接挂钩[2]。若等到第1周期已出现严重中性粒细胞减少或FN后再启动G-CSF（即二级预防），患者实际上已经承担了感染暴露和治疗中断的双重代价。多项真实世界研究也印证了这一判断——硫培非格司亭一级预防组的≥3级中性粒细胞减少发生率为4.3%，明显低于二级预防组的9.2%，且从第1周期延续至第4周期，严重中性粒细胞减少的发生率呈持续下降趋势[4]。
具体到肺癌领域，含铂双药方案（如多西他赛+顺铂/卡铂）本身即属于FN中高危范畴。此外，中国患者在接受同等强度化疗时，骨髓抑制程度往往更为显著，中性粒细胞减少的发生率和严重程度可能高于其他种族人群[2]。因此，在肺癌含铂化疗中积极落实G-CSF一级预防，对于保障既定治疗计划的顺利执行显得尤为迫切。
相较于需要每日注射的短效rhG-CSF，硫培非格司亭作为长效PEG-rhG-CSF，每个化疗周期仅需给药一次，这一特性在肺癌全程管理中带来了多重获益。
从药代动力学层面看，得益于19 kDa PEG分子的定点修饰，硫培非格司亭的半衰期延长至约56小时[5]，能够在整个化疗周期内维持相对平稳的血药浓度，避免了短效制剂因频繁注射带来的浓度波动。从患者体验角度而言，单次给药大幅减少了往返医院的频次和反复穿刺的痛苦，对治疗依从性的改善不言而喻。在乳腺癌领域的III期研究中，硫培非格司亭连续4个周期的应用均展现出良好的疗效与安全性，其固定6 mg剂量方案在缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间方面甚至优于每日注射的短效filgrastim[5]。
进一步来看，一项针对NSCLC患者的成本效果分析提示，虽然硫培非格司亭的单次用药费用高于短效rhG-CSF，但综合考量其减少住院需求、降低FN处置成本以及保障化疗按时足量完成所带来的远期获益，整体药物经济学价值仍有待深入评估[6]。在当前的真实世界实践中，硫培非格司亭已被广泛应用于包括肺癌在内的多种实体瘤化疗场景，涵盖含铂方案、联合免疫治疗及靶向治疗等不同组合模式[4]。
除关键注册研究外，不断积累的真实世界数据也为硫培非格司亭在肺癌及胸部肿瘤中的应用提供了有力补充。
一项纳入638例非髓系恶性肿瘤患者的多中心、非干预性真实世界研究显示，硫培非格司亭整体耐受性良好，未见非预期不良事件。第1周期≥3级中性粒细胞减少的总体发生率为5.6%，其中一级预防亚组仅为4.3%[4]。随着化疗周期的推进，严重中性粒细胞减少的发生率呈现逐步下降态势，提示持续规范使用有助于将骨髓抑制风险稳定控制在较低水平。
在其他瘤种中，类似结论也得到了呼应。一项头颈部肿瘤的前瞻性真实世界研究证实，无论患者接受单纯化疗、同步放化疗还是化疗联合免疫治疗，硫培非格司亭均展现出可靠的预防效果和可接受的安全性[7]。而在鼻咽癌患者中，一项前瞻性II期研究观察到，接受多西他赛联合顺铂（TP）方案诱导化疗并给予硫培非格司亭6 mg预防性治疗后，≥3级中性粒细胞减少发生率仅为6.7%（95%CI，0.8%~22.1%），远低于32%的历史对照数据，且全程未报告FN、抗生素使用或因中性粒细胞减少导致的住院事件[8]。
上述真实世界结果与III期注册研究相互印证，共同夯实了硫培非格司亭在肺癌及其他实体瘤化疗人群中作为CIN一级预防选择的循证基础。
作为我国自主研发的长效PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭在肺癌CIN预防领域已建立起较为完整的证据链。关键III期研究提示，无论是100 μg/kg还是固定6 mg剂量，均可显著降低NSCLC患者接受含铂双药化疗后≥3级中性粒细胞减少的发生率；而固定6 mg方案凭借操作简便、疗效确切的优势，已成为临床常规推荐[1][2]。真实世界数据则进一步表明，在更广泛的实践场景中，一级预防策略较二级预防能更有效地控制严重中性粒细胞减少风险[4]。
就临床定位而言，硫培非格司亭的价值主要体现在三个方面：其一，每周期单次给药的长效机制显著提升了用药便捷性与患者依从性；其二，固定剂量模式简化了处方流程，降低了潜在差错风险；其三，在肺癌含铂等FN中高危方案中实施一级预防，有助于保障化疗的足量、足疗程执行，从而可能间接改善整体抗肿瘤疗效。
客观来看，现有证据仍存在一定局限。关键III期研究仅覆盖了多西他赛联合铂类方案，对于培美曲塞、吉西他滨或紫杉醇等其他常用肺癌化疗药物的相关数据尚不充分。此外，在免疫检查点抑制剂联合化疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准一线方案的当下，硫培非格司亭与免疫治疗联合应用的长期安全性仍有待更大样本、更长随访的研究加以明确。
立足当下临床实践，对于接受FN中高危化疗方案（尤其是含铂双药方案）的肺癌患者，特别是合并高龄、既往放化疗史或营养状态欠佳等危险因素的人群，积极考虑硫培非格司亭一级预防是较为合理的选择。未来，随着前瞻性研究与真实世界数据的持续丰富，其在肺癌治疗中的最佳介入时机、与新型抗肿瘤药物的协同策略以及卫生经济学价值有望得到更为清晰的界定。
参考文献
[1] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[2] Al-Salama ZT, Keam SJ. Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Clin Drug Investig. 2019;39(10):1009-1018.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[4] Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. 2020.
[5] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7:482.
[6] Gu YL, Sun ZX, Sun Y, Guan X, Jiang DL. Cost-effectiveness analysis of mecapegfilgrastim and recombinant human granulocyte stimulating factor for primary prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in non-small cell lung cancer. Int J Clin Pharmacol Ther. 2024;62(3):115-121.
[7] Safety and efficacy of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with head and neck cancer: a multicenter, prospective, observational, real-world study. 2024.
[8] Jin Q, Hua Y, Jin T, et al. Mecapegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective phase II clinical study. Head & Neck. 2025;47(1):263-268.
薄利利发布于 12小时前
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