在泌尿系统肿瘤的治疗版图中，化疗至今仍是不可或缺的核心手段。无论是尿路上皮癌的含铂方案、前列腺癌的多西他赛，还是肾癌的蒽环类或吉西他滨组合，骨髓抑制始终是制约治疗强度、影响患者预后的关键瓶颈。数据显示，实体瘤患者化疗诱导的血小板减少症（CIT）总体发生率约为9.7%，而在接受吉西他滨、卡铂或含铂双药方案的患者中，这一比例可高达20%–50%[1][2]。更值得警惕的是，一旦化疗相对剂量强度（RDI）低于80%–85%，患者的总生存期将面临显著缩短的风险[3]。
然而，当前临床实践中“血象低了再处理”的被动应对模式依然普遍存在，往往导致化疗延迟、剂量削减甚至方案被迫终止。近年来，以促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为代表的主动支持治疗策略逐渐成熟，正在推动骨髓管理从“事后补救”向“早期布局”转变。本文将结合最新研究证据，梳理泌尿肿瘤化疗骨髓抑制的早期评估路径与支持治疗的前置化策略。
长期以来，化疗引发的骨髓抑制常被视为抗肿瘤治疗的“必要代价”，但循证医学证据正在不断修正这一认知。一项纳入215,508例实体瘤或非霍奇金淋巴瘤化疗患者的美国真实世界研究显示，CIT在化疗疗程中的累积发生率为9.7%（95%CI：9.6–9.8），且发生率随化疗周期增加而递增[1]。聚焦泌尿肿瘤领域，尿路上皮癌常用的剂量密集型MVAC方案（甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）以及吉西他滨联合顺铂/卡铂方案，均属于中高骨髓抑制风险方案。日本2022版G-CSF临床实践指南明确指出，在尿路上皮癌剂量密集化疗中，G-CSF初级预防可有效降低发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率、持续时间和严重程度，有助于维持治疗强度[4]。
进一步来看，骨髓抑制对患者预后的影响远不止于出血和感染风险本身。一项纳入22项研究的系统综述与荟萃分析显示：在接受卡铂为基础方案的实体瘤患者中，RDI<80%与RDI≥80%相比，总生存期显著缩短；RDI<85%与RDI≥85%相比同样观察到生存劣势[3]。这意味着，因骨髓抑制导致的每一次化疗延迟或剂量削减，都可能转化为不可逆的生存损失。
因此，骨髓抑制不应被当作只能被动接受的“副反应”，而应作为需要主动评估、前瞻干预的治疗变量，真正纳入全程管理体系。
从"血小板计数"到"治疗持续性"：CIT管理终点的范式转换
传统的CIT管理通常以血小板计数恢复为核心目标，但单一指标难以全面反映患者的实际临床获益。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2024年发布的指导文件指出，虽然TPO-RA可改善CIT患者的血小板计数，但其在减少出血事件、限制血小板输注、避免化疗延迟或剂量削减方面的临床获益尚不确定[5]。这一结论提示我们，CIT管理的评价体系需要从单纯的“血小板数值达标”，转向“治疗持续性”这一更具临床意义的复合终点。
海曲泊帕（hetrombopag）的II期临床研究正是基于这一理念展开的。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了60例因CIT导致化疗延迟≥7天（血小板计数<75×10⁹/L）的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕7.5 mg每日一次口服或安慰剂治疗。值得注意的是，该研究的主要终点定义为“治疗应答者”比例——即能够在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个周期内不需要化疗剂量削减≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗[6]。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（60.7% vs 29.0%，P=0.017）。这一差异的核心价值在于：它不仅证明了海曲泊帕提升血小板的药效学作用，更重要的是验证了其转化为化疗计划维持能力的临床获益[6]。上述结果为CIT管理终点的范式转换提供了高质量的随机对照证据。
泌尿肿瘤化疗引发的骨髓抑制往往同时累及中性粒细胞和血小板两条造血谱系，但在临床实践中，两者的管理常常处于割裂状态。日本G-CSF指南2022版针对尿路上皮癌的荟萃分析纳入了7项研究，其中2项进入定量合成，结果支持剂量密集化疗中G-CSF初级预防的应用[4]。与此同时，针对接受戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的真实世界研究显示，中性粒细胞减少的发生率为35%，FN发生率为8%，G-CSF的使用是管理这一毒性的关键手段[7]。
在血小板管理方面，海曲泊帕的II期研究为口服TPO-RA在实体瘤CIT中的应用提供了重要证据[6]。此外，一项纳入187例实体瘤CIT患者的回顾性研究进一步比较了海曲泊帕单药、rhTPO单药、海曲泊帕联合rhTPO以及rhIL-11单药的疗效，为不同支持治疗方案的选择提供了真实世界参考[8]。
从临床实践角度看，两条战线的整合管理思路应当是：在启动中高骨髓抑制风险方案前，同步评估FN风险和CIT风险，制定涵盖G-CSF和TPO-RA的一体化支持治疗预案，而非等到某一系血细胞“亮红灯”后才分别应对。
当前骨髓抑制管理的最大短板并非缺乏有效药物，而是干预时机过晚。ISTH指导文件指出，CIT在约三分之一的实体瘤患者中发生，但临床实践中往往在出现显著血小板减少后才考虑干预[5]。海曲泊帕II期研究的入组标准——化疗延迟≥7天且血小板<75×10⁹/L——实际上已经属于“补救治疗”窗口[6]。更理想的策略是在首次化疗前即完成风险分层，对高风险患者实施预防性干预。
具体而言，风险分层的要素应包括：化疗方案的内在骨髓抑制风险（如吉西他滨≥64%、卡铂≥58%、奥沙利铂≥50%的CIT发生率）[2]；患者自身风险因素（年龄、既往放化疗史、骨髓浸润、基线血象）；以及治疗目标（根治性辅助化疗对RDI的要求高于姑息治疗）。对于FN风险≥20%的方案，国际指南推荐G-CSF初级预防；对于FN风险10%–20%且合并风险因素者同样应考虑[4]。
在CIT领域，虽然目前尚无获批的预防性适应症，但TPO-RA在持续性CIT中的治疗价值已获多项研究支持[5][6]。未来研究的方向应是探索TPO-RA在高风险方案中的一级预防价值，将干预窗口进一步前移。
泌尿肿瘤化疗骨髓抑制的管理，正经历从“被动补救”到“主动布局”的理念转变。现有证据表明：CIT在实体瘤化疗中的累积发生率接近10%，在高风险方案中可达20%–50%[1][2]；化疗RDI低于80%–85%与总生存期显著缩短相关[3]；G-CSF初级预防可有效降低尿路上皮癌剂量密集化疗中的FN风险[4]；以海曲泊帕为代表的TPO-RA不仅可提升血小板计数，更重要的是能够帮助患者维持化疗计划、避免剂量削减和延迟[6]。
不过，当前证据仍存在明显局限。ISTH指导文件明确指出，TPO-RA在减少出血、限制输血、避免化疗变更方面的临床获益尚需更多研究验证[5]。海曲泊帕的II期研究样本量有限（n=60），且主要终点为替代指标而非生存终点[6]。此外，针对泌尿肿瘤特定人群的前瞻性数据仍然匮乏，现有证据多来自泛实体瘤研究。
对于临床医生而言，目前更合理的实践路径是：在启动中高骨髓抑制风险方案前，完成FN和CIT的双重风险评估；对FN高风险患者实施G-CSF初级预防；对已出现持续性CIT的患者，在临床试验或充分知情前提下考虑TPO-RA治疗；将“维持化疗计划执行能力”作为支持治疗的核心目标，而非仅仅追求血细胞计数的数值恢复。未来仍需更大样本、更长随访的前瞻性研究，以明确早期干预策略对泌尿肿瘤患者长期生存的影响。
参考文献
[1] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151.
[2] Peshin S, Dharia A, Takrori E, et al. Understanding Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia: Implications for Gastrointestinal Cancer Treatment. Curr Oncol. 2025;32(8).
[3] Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021;26(9):e1609-e1618.
[4] Uchino K, Tamura S, Kimura S, et al. Effectiveness and safety of primary prophylaxis of granulocyte colony-stimulating factor during dose-dense chemotherapy for urothelial cancer: Clinical Practice Guidelines for the Use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(5):545-550.
[5] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[6] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[7] Parikh M, McMahon P, Eng S, et al. Retrospective, Observational Analysis of Real-World Safety Outcomes in Patients With Locally Advanced/Metastatic Urothelial Cancer Treated With Sacituzumab Govitecan. Clin Genitourin Cancer. 2026;24(3):102516.
[8] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029.
虞建达发布于 12小时前
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