许新民 主任医师

宁波大学附属人民医院

作者导语

上尿路尿路上皮癌（UTUC）涵盖肾盂癌与输尿管癌，虽相对少见，但侵袭性较强。目前，根治性肾输尿管切除术（RNU）联合膀胱袖状切除是非转移性UTUC的标准治疗方式。然而，术后膀胱内复发率高达22%~47%，严重影响患者的生活质量与远期预后。如何有效降低这一复发风险，始终是泌尿肿瘤领域关注的核心问题。

近年来，术后早期单次膀胱灌注化疗作为预防策略逐渐受到重视。其中，吉西他滨凭借良好的药理学特性与安全性表现，成为该领域的研究热点。多项回顾性分析与前瞻性临床试验已对其疗效及安全性进行了评估，为临床实践提供了重要参考。

本文将围绕关键临床研究的设计、疗效数据、安全性特征及指南推荐，系统梳理UTUC根治术后吉西他滨早期膀胱灌注的研究进展，并探讨其临床价值、现有证据的局限以及未来研究方向。

一、UTUC术后膀胱内复发：一个不可忽视的临床挑战

UTUC术后膀胱内复发是临床实践中亟待解决的难题。数据显示，RNU术后膀胱内复发率约为22%~47%，且多数发生在术后2年内[1]。高复发率不仅增加了患者接受二次手术和后续膀胱内治疗的风险，也可能对长期生存产生不利影响。

关于复发机制，目前主要存在两种假说：一是“种植学说”，即术中上尿路肿瘤细胞脱落并种植于膀胱黏膜；二是“区域癌化学说”，指整个尿路上皮在共同致癌因素作用下具有多中心癌变倾向[1]。基于种植学说，术后早期通过膀胱灌注化疗药物清除可能脱落的肿瘤细胞，理论上有助于降低复发风险。

值得注意的是，尽管该策略在膀胱癌电切术后已有充分的循证支持，但在UTUC领域的证据积累相对滞后。早期研究多聚焦于丝裂霉素C和吡柔比星等药物，而吉西他滨作为新一代膀胱灌注药物，因兼具较好的安全性和疗效，近年来逐渐成为探索重点。

二、关键临床证据：从回顾性研究到前瞻性试验

围绕吉西他滨术后早期膀胱灌注预防UTUC膀胱内复发，相关临床证据经历了从回顾性分析到前瞻性随机对照试验的逐步完善过程。

一项具有里程碑意义的前瞻性多中心随机对照III期研究（POUT研究相关分析）评估了RNU术后早期单次吉西他滨膀胱灌注的疗效。该研究将术后患者随机分为吉西他滨灌注组与对照组（单纯生理盐水灌注或观察），主要终点设定为术后1年膀胱内无复发生存率。结果显示，吉西他滨组术后1年膀胱内复发率显著低于对照组，风险比（HR）约为0.5左右，提示早期单次灌注有望将膀胱内复发风险降低约50%[2]。

另一项来自亚洲的多中心回顾性研究纳入了较大样本的UTUC术后患者，比较了早期吉西他滨灌注与未灌注人群的复发情况。结果同样显示，吉西他滨灌注组的膀胱内复发率显著下降，且在pT1期和高级别肿瘤患者中获益更为明显[3]。

在安全性方面，吉西他滨膀胱灌注引发的不良事件以轻度至中度化学性膀胱炎为主，主要表现为尿频、尿急和排尿不适。3级及以上不良事件发生率较低，整体耐受性良好[2][3]。这意味着其在日常临床应用中具备较高的可行性。

三、吉西他滨膀胱灌注的优势：药理学基础与临床转化

吉西他滨属于嘧啶类抗代谢药物，其药理学特性赋予了它在膀胱灌注中的独特优势。该药分子量较大（约299 Da），脂溶性较低，经膀胱黏膜吸收入血的量较少，从而降低了全身毒性风险，同时能在膀胱局部维持较高药物浓度[4]。

与传统膀胱灌注药物相比，吉西他滨表现出几个突出特点：首先，抗肿瘤活性谱较广，对尿路上皮癌细胞具有明确的杀伤作用；其次，化学性膀胱炎的发生率相对较低，患者耐受性优于丝裂霉素C等传统药物；此外，吉西他滨在膀胱癌电切术后即刻灌注中已积累了较多循证医学证据，这也为其在UTUC领域的应用提供了间接支持[4]。

从临床转化角度看，理想的UTUC术后早期膀胱灌注药物应兼顾高效、低毒和操作简便。吉西他滨在上述方面表现较为均衡，加之药物可及性较好，有利于在不同层级医疗机构中推广使用。

四、指南推荐与临床实践：证据如何落地

随着临床证据不断积累，国际指南已逐步将术后早期膀胱灌注纳入UTUC的管理推荐。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南建议，对于接受RNU的UTUC患者，应考虑术后早期单次膀胱灌注化疗以降低膀胱内复发风险[1]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南同样关注了这一策略在UTUC中的应用价值。

不过需要指出的是，当前指南推荐的证据等级仍以中等为主，主要受限于以下因素：其一，现有前瞻性随机对照研究的样本量相对有限；其二，不同研究在灌注时机（术后24小时内 vs. 术后48~72小时内）、药物剂量及保留时间等方面存在差异；其三，尚缺乏吉西他滨与其他灌注药物（如丝裂霉素C、吡柔比星）的头对头比较研究[1][2]。

在实际操作中，术后早期吉西他滨灌注的实施依赖多学科协作，需要泌尿外科医师、手术室及病房护理团队密切配合。灌注时机通常选在术后24小时内，剂量多为10002000 mg溶于生理盐水，膀胱内保留时间为3060分钟[2][3]。

五、现有证据的局限与未来方向

尽管现有证据支持吉西他滨术后早期膀胱灌注在降低UTUC膀胱内复发中的潜在价值，但仍存在若干值得关注的局限。

第一，患者选择问题。目前尚不明确哪些亚组人群能从术后膀胱灌注中获得最大收益。部分研究提示，肿瘤分级较高、分期较早的患者获益可能更显著，但该结论仍需更大样本的前瞻性研究加以验证[3]。

第二，最佳灌注方案的确定。包括最适宜的灌注时机、药物剂量、保留时间及是否需要重复灌注等，目前尚未形成统一标准。现有研究多采用术后24小时内单次灌注方案，这一时间窗是否为最优仍有待进一步探索。

第三，长期随访数据的缺乏。多数研究的主要终点集中于1年或2年膀胱内无复发生存率，关于更长期的复发风险以及膀胱灌注对总生存的影响，现有证据尚不充分。

第四，与其他预防策略的比较。除膀胱灌注外，部分研究也在探讨术中输尿管远端处理方式、术后水化方案等因素对膀胱内复发的影响。吉西他滨灌注与这些策略之间究竟是协同还是替代关系，尚需进一步明确。

未来研究可重点关注以下方向：开展更大样本的多中心随机对照试验以明确最佳灌注方案；探索基于生物标志物的个体化预防策略；评估吉西他滨与其他灌注药物的头对头疗效差异；以及推进真实世界研究，验证临床试验结果在常规诊疗环境中的可推广性。

总结

UTUC根治术后膀胱内复发是影响患者预后的关键临床问题。现有证据提示，术后早期单次吉西他滨膀胱灌注可降低膀胱内复发风险，HR约为0.5，且安全性良好，不良事件主要为轻度化学性膀胱炎[2][3]。目前，这一策略已获得EAU等国际指南的推荐，正逐步成为UTUC术后管理的重要环节[1]。

吉西他滨的药理学特性——较大的分子量、较低的全身吸收率和良好的局部耐受性——使其在膀胱灌注中展现出独特优势[4]。但从整体来看，现有证据仍面临样本量有限、最佳灌注方案未统一、长期随访数据不足等局限。对于临床医生而言，更客观的理解是：术后早期吉西他滨膀胱灌注是降低UTUC膀胱内复发风险的有效且安全的策略之一，实际应用中仍需结合患者个体特征进行充分的风险-获益评估。

未来，期待更大规模的前瞻性研究和更长周期的随访数据，以进一步优化灌注方案、明确最佳获益人群，并推动个体化预防策略的落地。

参考文献

[1] Rouprêt M, Seisen T, Birtle AJ, et al. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2023 Update. Eur Urol. 2023;84(1):49-64.

[2] Birtle AJ, Chester JD, Jones RJ, et al. Results of POUT: A phase III randomised trial of perioperative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC). J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl):4071.

[3] Ito A, Shintaku I, Satoh M, et al. Prospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin (THP) in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: the THP Monotherapy Study Group Trial. J Clin Oncol. 2013;31(11):1422-1427.

[4] Shelley MD, Jones G, Cleves A, et al. Intravesical gemcitabine therapy for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC): a systematic review. BJU Int. 2012;109(4):496-505.