发热性中性粒细胞减少（Febrile Neutropenia, FN）是实体瘤患者接受骨髓抑制性化疗后常见的急性并发症，也是肿瘤内科必须直面的临床急症。数据显示，成人实体瘤患者FN的院内死亡率可达2.6%至7.0%，一旦出现严重并发症，这一比例还将进一步攀升[1]。尽管相关管理指南已推广多年，但在真实世界中，从早期识别、风险分层到经验性抗生素的及时启动，临床实践仍存在不少差异与挑战。
近年来，围绕FN风险分层工具的选择、经验性抗生素方案的优化以及G-CSF预防地位的再确认，涌现了一批新的循证证据。特别是针对实体瘤患者这一特定人群，传统的MASCC评分是否依然适用、CISNE评分能否提供更精准的预测、新型生物标志物在早期识别中的价值如何，已成为临床关注的热点。
本文将结合近年来的权威综述、临床研究及验证性数据，系统梳理实体瘤患者FN的早期识别策略、风险分层工具的优劣比较以及经验性抗感染处理的核心原则，希望为临床医生提供一份基于证据的实用参考。
FN的定义在国际上已基本达成共识：单次口腔温度≥38.3℃或持续≥38.0℃超过1小时，同时伴有中性粒细胞绝对计数（ANC）<500/μL或预期将降至500/μL以下[2]。这一定义看似简单，但在实体瘤患者的日常诊疗中，早期识别的难点往往不在于概念本身，而在于能否及时捕捉“发热”信号，并对“中性粒细胞减少”的动态演变做出预判。
实体瘤患者与血液系统恶性肿瘤患者在FN的流行病学特征上存在明显不同。一项基于美国全国住院患者样本的分析显示，成人实体瘤患者FN的住院死亡率约为2.6%至7.0%，虽低于血液系统恶性肿瘤患者的7.4%，但绝对数值仍不容忽视[1]。更关键的是，实体瘤患者的FN多发生在化疗后的特定时间窗口——通常为化疗后7至14天，这一“中性粒细胞最低点”时期正是临床监测的重点。
2025年发表的一篇综述强调，FN的初始评估至关重要，直接决定后续的分诊路径——门诊管理、常规住院还是ICU监护[2]。评估内容应涵盖详细的病史采集（化疗方案、末次化疗时间、既往FN史、预防性G-CSF使用情况）、全面的体格检查（重点关注口腔黏膜、皮肤、导管入口及肛周区域），以及立即进行的实验室检查（血常规、血培养、肝肾功能、炎症标志物）。值得注意的是，实体瘤患者在FN早期可能缺乏典型的感染定位体征，发热有时是唯一表现。这就要求临床医生保持高度警觉，避免因患者“看起来稳定”而延误抗生素治疗。
FN管理中的一个核心决策点是：哪些患者可以安全地接受门诊口服抗生素治疗，哪些必须住院接受静脉治疗？准确的风险分层是回答这一问题的关键。
MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）评分长期以来是应用最广泛的风险分层工具。该评分包含8个变量，总分≥21分定义为低风险。然而，近年来关于其在实体瘤患者中表现的研究结果并不一致。一项2026年发表的回顾性研究纳入329例实体瘤FN患者，结果显示MASCC评分的敏感性为83.5%（95% CI 77.8%-88.2%），但特异性仅为57.3%（95% CI 47.8%-66.4%）[3]。这意味着MASCC评分虽能较好识别不会发生并发症的患者，但排除高风险患者的能力有限，可能导致部分本应住院的患者被误判为低风险。
对MASCC评分的质疑由来已久。早在2017年，Carmona-Bayonas等人就在一项分析中指出，MASCC评分的8个变量中有7个对筛选低风险门诊患者的贡献甚微，且其训练队列并不能很好地代表实体瘤门诊FN患者群体[4]。正是基于这一局限性，研究者开发了专门针对实体瘤患者的CISNE（Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia）评分。
CISNE评分包含6个变量：ECOG体能状态≥2（2分）、慢性阻塞性肺疾病（1分）、慢性心血管疾病（1分）、≥2级黏膜炎（1分）、单核细胞<200/μL（1分）和应激性高血糖（2分），总分0至8分，分为低危（0分）、中危（1-2分）和高危（≥3分）三个等级[5]。在FINITE研究的前瞻性验证队列中，CISNE评分在训练集和验证集中的严重并发症发生率分别为1.1%和低危组几乎为零，显示出优异的阴性预测价值[5]。
一项2024年发表的比较研究进一步提示，在实体瘤患者中，CISNE评分的AUC为0.80（95% CI 0.73-0.88），显著优于MASCC评分的0.68（95% CI 0.59-0.78）[6]。从临床实践角度看，当前证据提示CISNE评分在实体瘤FN患者的风险分层中可能更具优势，尤其是在判断“看似稳定”的患者是否真正适合门诊管理时。不过，CISNE评分仅适用于临床稳定的FN患者；对于已出现器官功能障碍或血流动力学不稳定的患者，无需评分即可直接判定为高风险。
一旦FN诊断确立，经验性抗生素治疗必须在1小时内启动——这一原则已成为全球共识[2]。多项研究已证实，延迟抗生素治疗与死亡率增加之间存在明确关联。
在抗生素方案选择上，高风险FN患者应接受覆盖铜绿假单胞菌的抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素单药治疗，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟或碳青霉烯类[7]。对于实体瘤FN患者，若无青霉素过敏史且无耐药菌定植证据，哌拉西林/他唑巴坦通常是合理的一线选择。常规联合氨基糖苷类抗生素并未带来额外生存获益，反而增加了肾毒性风险，因此不推荐作为常规初始方案。
值得关注的是，2025年发表的BEATLE研究为β-内酰胺类抗生素的给药方式提供了新证据。这项随机、多中心、开放标签的优效性临床试验在血液系统恶性肿瘤FN患者中比较了延长输注（EI）与间断输注（II）β-内酰胺类抗生素的疗效，主要终点为第5天治疗成功（定义为退热且未调整抗生素方案）[8]。虽然该研究排除了实体瘤患者，但其药代动力学/药效学原理——延长输注可增加药物浓度超过MIC的时间——理论上同样适用于实体瘤FN患者，值得临床关注。
对于经MASCC或CISNE评分判定为低风险的实体瘤FN患者，可考虑采用口服抗生素方案进行门诊管理。常用方案包括氟喹诺酮类（如莫西沙星）联合阿莫西林/克拉维酸，或环丙沙星联合阿莫西林/克拉维酸[2]。但必须强调的是，门诊管理的前提是患者能够耐受口服药物、有可靠的照护者、能够及时获得医疗支持，并且不存在黏膜炎、呕吐、腹泻等影响口服吸收的因素。
经验性抗生素治疗启动后，应根据血培养结果和临床反应适时降阶梯或调整。如果患者在48至72小时内退热且病情稳定，即使ANC尚未恢复，也可考虑从静脉转为口服抗生素完成疗程[7]。对于持续发热但临床稳定的患者，不应盲目升级抗生素，而应积极排查真菌感染、耐药菌感染或非感染性发热的可能。
G-CSF在FN管理中的角色需要明确区分：预防性使用是标准，治疗性使用则缺乏充分证据支持。
2025年的一篇综述明确指出，G-CSF应预防性使用，而不应作为FN发生后的抗生素辅助治疗[2]。对于实体瘤患者，当化疗方案的FN预期风险≥20%时，推荐进行G-CSF一级预防；当风险在10%至20%之间时，应结合患者个体危险因素（年龄>65岁、既往FN史、晚期疾病、营养不良等）综合判断[1]。
在真实世界中，G-CSF预防的使用率虽已显著提高，但不恰当使用的情况仍然普遍。一项2020年发表的综述指出，无论是初级预防还是次级预防，G-CSF的使用模式均存在与指南推荐不一致的现象[1]。这意味着，临床医生在制定化疗方案时就应评估FN风险并决定是否启动G-CSF预防，而非等到FN发生后再被动应对。
实体瘤患者FN的管理是一项需要多环节精准把控的系统工程。上述证据提示：早期识别依赖于对化疗后中性粒细胞最低点时间窗口的预判，以及对非特异性临床表现的高度警觉；风险分层工具的合理选择直接影响治疗路径——CISNE评分在实体瘤患者中展现出优于传统MASCC评分的预测性能，尤其适用于“看似稳定”患者的精准分层；经验性抗生素治疗应遵循“1小时内启动、覆盖铜绿假单胞菌、根据风险分层选择静脉或口服方案”的核心原则；G-CSF的预防地位不可动摇，但不应作为FN发生后的治疗手段。
需要指出的是，当前证据仍存在若干局限。首先，CISNE评分虽在实体瘤患者中表现优异，但推广程度远不及MASCC评分，且缺乏亚洲人群的大规模验证数据。其次，BEATLE研究虽提示了延长输注β-内酰胺类抗生素的优势，但研究对象为血液系统恶性肿瘤患者，其在实体瘤FN患者中的适用性仍需进一步探索。此外，随着碳青霉烯耐药革兰阴性菌的流行，经验性抗生素方案的选择正面临越来越大的挑战。
从临床实践角度看，目前较为合理的路径是：化疗前即完成FN风险评估并启动适当的G-CSF预防；FN发生时运用CISNE评分辅助判断患者是否适合门诊管理；高风险患者应在1小时内启动抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素静脉治疗；48至72小时后根据临床反应和微生物学结果调整方案。未来，仍需更大样本的前瞻性研究来验证CISNE评分在不同人群中的表现，并探索新型生物标志物（如MR-proADM）在早期风险识别中的临床价值。
参考文献
[1] Boccia R, Glaspy J, Crawford J, Aapro M. Chemotherapy-Induced Neutropenia and Febrile Neutropenia in the US: A Beast of Burden That Needs to Be Tamed? Oncologist. 2022;27(8):625-636. doi: 10.1093/oncolo/oyac074.
[2] Jannot X, Terrade JÉ, Méndez-Bailón M, Alonso-Ortiz MB, Andrès E, Lorenzo-Villalba N. [Management of febrile neutropenia]. Rev Med Interne. 2025;46(10):580-587. doi: 10.1016/j.revmed.2025.04.005.
[3] Rivest CE, Ben Abderrazik FE, Côté-Marcoux MA, Malick M, Allard C, Hanel R, Pavic M. Correlation between MASCC score and the evolution of febrile neutropenia in patients with solid tumors: a retrospective study. Support Care Cancer. 2026;34(2):141. doi: 10.1007/s00520-026-10375-w.
[4] Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, Virizuela Echaburu J, Sánchez Cánovas M, Ayala de la Peña F. The time has come for new models in febrile neutropenia: a practical demonstration of the inadequacy of the MASCC score. Clin Transl Oncol. 2017;19(9):1084-1090. doi: 10.1007/s12094-017-1644-z.
[5] Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, Virizuela Echaburu J, et al. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. J Clin Oncol. 2015;33(5):465-71. doi: 10.1200/JCO.2014.57.2347.
[6] Shakinah S, Nelwan EJ, Lubis AM, Sinto R, Lie KC. Comparison of CISNE and MASCC Score in Predicting Complications on Post Chemotherapy Febrile Neutropenia. Acta Med Indones. 2024;56(3):341-348.
[7] Schmidt-Hieber M, Teschner D, Maschmeyer G, Schalk E. Management of febrile neutropenia in the perspective of antimicrobial de-escalation and discontinuation. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019;17(12):983-995. doi: 10.1080/14787210.2019.1573670.
[8] Laporte-Amargos J, Carmona-Torre F, Huguet M, et al. Efficacy of extended infusion of β-lactam antibiotics for the treatment of febrile neutropenia in haematologic patients (BEATLE): a randomized, multicentre, open-label, superiority clinical trial. Clin Microbiol Infect. 2025;31(2):211-219. doi: 10.1016/j.cmi.2024.10.006.
朱彤发布于 12小时前
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