免疫检查点抑制剂（ICIs）已深刻改变了肺癌等多种实体瘤的治疗格局。然而，随着PD-1/PD-L1抑制剂在临床中的广泛应用，免疫相关不良反应（irAEs）的识别与管理日益成为肿瘤科医生面临的现实挑战。在消化道irAEs中，免疫相关结肠炎和肠炎受到的关注较多，而免疫相关胃炎（immune-related gastritis）因发病率相对较低、症状缺乏特异性，常被临床医生忽视。
尤其值得警惕的是，部分ICI相关胃炎患者胃镜下黏膜表现可近乎正常，若仅凭内镜肉眼观察而未行活检，极易漏诊。对于接受卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂治疗的肺癌患者，当出现上腹隐痛、食欲下降等非特异性症状而胃镜检查"未见异常"时，临床医生是否应就此排除免疫相关胃炎？答案显然是否定的。
本文将结合现有研究证据，系统梳理ICI相关胃炎的临床特征、内镜与病理诊断要点及管理策略，帮助临床医生建立对这一"隐形"不良反应的识别与处理框架。
免疫相关胃炎的真实发生率可能被显著低估。2023年发表于Cancer的一项回顾性研究纳入了6450例接受ICI治疗的患者，其中162例（2.5%）因消化道症状接受了胃镜活检，最终54例（33%）被病理证实为ICI相关胃炎[1]。在该队列中，70%的患者同时合并ICI相关肠炎/结肠炎，而30%为孤立性胃炎。孤立性胃炎患者最常见的症状为消化不良（38%）和腹胀（25%），腹泻发生率仅为13%，显著低于合并肠炎/结肠炎者（68%，p<0.001）[1]。
2024年发表的一项系统综述纳入了2017年至2023年间31篇文献、共258例免疫相关胃炎患者，结果显示上腹痛是最常见的临床表现（53.1%），其次为恶心、呕吐和食欲下降[2]。值得注意的是，该综述指出约80%的患者可通过内镜联合病理检查获得诊断，但仍有约20%的患者可能需要PET-CT等额外手段辅助诊断[2]。
上述数据提示，对于接受ICI治疗后出现上腹隐痛、食欲下降等非特异性症状的患者，即使症状轻微，也应将免疫相关胃炎纳入鉴别诊断。
免疫相关胃炎最具迷惑性的特征之一，是内镜下表现与病理严重程度之间的不一致。2020年发表于Histopathology的研究对12例ICI相关胃炎患者的胃黏膜活检进行了系统分析，发现最常见的组织学模式为慢性活动性胃炎伴上皮内淋巴细胞增多和显著凋亡（8/12例），这一组合被认为是最具诊断价值的病理特征[3]。
然而，这些患者的胃镜下表现并不总是典型的。部分患者胃黏膜仅表现为轻度红斑甚至外观正常。Alsaadi等2019年报道了一例接受nivolumab联合ipilimumab治疗后出现恶心、呕吐和体重下降的患者，胃镜检查显示"胃黏膜外观正常"，但胃黏膜活检却提示中度活动性慢性胃炎[4]。这一病例生动地说明：仅凭内镜肉眼观察不足以排除ICI相关胃炎的诊断。
Patil和Zhang在2021年的综述中进一步总结了ICI相关胃损伤的病理模式，包括慢性活动性胃炎、淋巴细胞性胃炎、局灶增强性胃炎和腺周炎症等多种类型[5]。这种病理表现的多样性也增加了诊断的复杂性。因此，对于临床怀疑ICI相关胃炎的患者，即使胃镜下黏膜外观"正常"，也应常规进行多点活检，并请病理科医生关注淋巴细胞浸润、凋亡小体等特征性改变。
免疫相关胃炎的诊断目前仍以排除性诊断为主[2]。当接受ICI治疗的肺癌患者出现上腹隐痛、食欲下降等症状时，建议遵循以下诊断路径：
首先，应排除其他常见病因，包括幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药相关胃黏膜损伤、肿瘤进展累及胃部等。常规胃镜检查虽可帮助排除溃疡、肿瘤等大体病变，但如前所述，不能仅凭肉眼观察排除免疫相关胃炎。
其次，胃黏膜活检是确诊的核心环节。病理报告中应重点关注淋巴细胞浸润、上皮内淋巴细胞增多、凋亡活性增加以及嗜酸性粒细胞浸润等特征[3][5]。Johncilla等的研究强调，慢性活动性胃炎伴上皮内淋巴细胞增多和显著凋亡是ICI相关胃炎最具特征性的组织学模式[3]。
此外，对于胃镜和病理仍不能明确诊断的少数患者（约20%），可考虑PET-CT等影像学手段辅助评估[2]。但需要指出的是，目前尚无针对ICI相关胃炎的特异性血清生物标志物，诊断仍高度依赖临床警惕性和病理学评估。
ICI相关胃炎的管理与普通胃炎存在本质区别。2022年Liu等报道了一例pembrolizumab相关严重胃炎和胃溃疡病例，该患者在接受2个月质子泵抑制剂（PPI）治疗后症状无改善，启动糖皮质激素后腹痛迅速缓解，但内镜下胃黏膜愈合仍持续数月[6]。
Su等的系统综述显示，在258例免疫相关胃炎患者中，94.7%接受了糖皮质激素治疗，86.7%在治疗后获得临床改善[2]。Haryal等的研究进一步发现，孤立性ICI胃炎患者对糖皮质激素的需求比例（69%）低于合并肠炎/结肠炎者（92%，p=0.04），且更少需要追加英夫利西单抗等二线免疫抑制治疗[1]。
对于临床实践而言，关键信息是：当ICI治疗患者出现上消化道症状且PPI经验性治疗无效时，应高度怀疑免疫相关胃炎，及时启动糖皮质激素治疗。对于糖皮质激素难治性病例，可考虑英夫利西单抗等生物制剂。2025年Cavaliere等报道的一例广泛期小细胞肺癌患者在接受durvalumab治疗23个月后出现免疫相关胃炎，经大剂量糖皮质激素治疗后成功实现免疫治疗再挑战[7]，提示及时、充分的免疫抑制治疗不仅可控制irAE，还可能为后续免疫治疗保留机会。
免疫检查点抑制剂相关胃炎是ICI治疗中一个容易被低估的消化道irAE。现有证据表明，其临床表现以非特异性上消化道症状为主，胃镜下黏膜可呈"正常"外观，但病理活检常可发现慢性活动性胃炎伴淋巴细胞浸润和凋亡增加等特征性改变。对于接受卡瑞利珠单抗等PD-1抑制剂治疗的肺癌患者，当出现上腹隐痛、食欲下降等症状而胃镜检查"未见异常"时，临床医生应保持高度警惕，常规行胃黏膜多点活检以明确或排除免疫相关胃炎的诊断。
在治疗方面，PPI对免疫相关胃炎通常无效，糖皮质激素是主要治疗手段，大多数患者可获得临床改善。对于糖皮质激素难治性病例，可考虑升级免疫抑制治疗。
需要指出的是，目前关于ICI相关胃炎的文献仍以回顾性研究和病例系列为主，缺乏前瞻性、大样本研究数据。其真实发病率、最佳诊断流程和标准化治疗方案仍有待进一步明确。此外，卡瑞利珠单抗特有的反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）与消化道irAE之间是否存在关联，目前尚无充分证据，值得未来研究关注。
从临床实践角度看，更合理的做法是将ICI相关胃炎纳入免疫治疗患者消化道症状的常规鉴别诊断，建立"症状识别-内镜活检-病理确认-免疫抑制治疗"的完整管理路径，从而避免漏诊和延误治疗。
参考文献
[1] Haryal A, Townsend MJ, Baskaran V, et al. Immune checkpoint inhibitor gastritis is often associated with concomitant enterocolitis, which impacts the clinical course. Cancer. 2023;129(3):367-375.
[2] Su F, Fan WX, Zhang Y, et al. A systematic review of gastritis as an immune-related adverse event in clinical interventions. Hum Vaccin Immunother. 2024;20(1):2408852.
[3] Johncilla M, Grover S, Zhang X, Jain D, Srivastava A. Morphological spectrum of immune check-point inhibitor therapy-associated gastritis. Histopathology. 2020;76(4):531-539.
[4] Alsaadi D, Shah NJ, Charabaty A, Atkins MB. A case of checkpoint inhibitor-induced celiac disease. J Immunother Cancer. 2019;7(1):203.
[5] Patil PA, Zhang X. Pathologic Manifestations of Gastrointestinal and Hepatobiliary Injury in Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Arch Pathol Lab Med. 2021;145(5):571-582.
[6] Liu WT, Li YF, Hsieh TY. Unusual severe gastritis and gastric ulcers caused by pembrolizumab. J Postgrad Med. 2022;68(1):38-40.
[7] Cavaliere MC, Spadafora S, Febbraro M. Immunotherapy-Related Gastritis in Small Cell Lung Cancer Treatment With Durvalumab-A Case Report. Cancer Rep (Hoboken). 2025;8(12):e70422.
张丹发布于 12小时前
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