放疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为不可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗策略。但值得关注的是，这两种手段均可能引发肺毒性——放射性肺炎（RP）与免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）。两者在临床表现和影像学特征上高度重叠，常以发热、咳嗽、呼吸困难为首发症状，给临床鉴别带来不小困难。对于接受胸部放疗后序贯或联合卡瑞利珠单抗治疗的肺癌患者来说，准确区分这两种肺炎至关重要，因为它直接决定后续的治疗走向：是继续免疫治疗、永久停药，还是仅需对症支持处理。
现有研究提示，两种肺炎在发病时机、影像分布特征、分子机制及生物标志物等方面存在可识别的差异。本文将结合近年发表的多项研究，系统梳理RP与CIP的鉴别要点，希望为临床医生提供一套实用的诊断思路。
放射性肺炎通常发生在胸部放疗结束后16个月内，发病高峰多集中在放疗后34个月，其发生与辐射剂量及受照肺体积密切相关。相比之下，CIP的发病时间窗更宽泛，也更难预测。一项发表于2026年的德文综述指出，CIP可在ICIs启动后数天至数月内出现，中位发病时间约为用药后2~3个月，但也有迟发超过1年的报道[1]。
在放疗联合免疫治疗的序贯模式下，两者的时间关系往往更加复杂。Lu等在一项纳入196例中国肺癌患者的回顾性研究中报告，胸部放疗后接受ICI治疗的患者总体治疗相关肺炎发生率为55.1%，其中CIP、RP和放射回忆性肺炎（RRP）分别表现出不同的时间特征[2]。该研究提示，若肺炎发生在放疗结束6个月以上且局限于既往照射野内，需高度警惕RRP——这是一种由ICI触发、局限于既往照射区域的特殊炎症反应。
从临床实践角度看，详细记录放疗结束时间、剂量分布以及ICI启用时间，是开展鉴别诊断的第一步。如果肺炎出现在放疗结束后3个月内且局限于照射野，RP的可能性更大；若病变超出照射野、呈双侧分布，且与ICI用药时间关联紧密，则应优先考虑CIP。
二、影像学分布模式：照射野内 vs 双侧弥漫是核心区分点
影像学检查是鉴别RP与CIP最直观、最实用的工具。RP的典型CT表现多为与放疗照射野边界相对吻合的斑片状实变或磨玻璃影，一般不超出照射范围，且以单侧为主。而CIP的影像模式更为多样。Kalisz等的综述将CIP的CT表现归纳为多种类型：机化性肺炎（OP）样模式最为常见，其次为非特异性间质性肺炎（NSIP）模式、过敏性肺炎模式及弥漫性肺泡损伤（DAD）模式等[3]。值得注意的是，CIP常表现为双侧、多灶性分布，且不局限于照射野。
Beeskow等在2026年发表的鉴别诊断策略综述中进一步强调，高分辨率CT（HRCT）是鉴别CIP与其他肺部病变的首选方法，CIP的常见模式包括双侧磨玻璃影、OP模式、NSIP模式及细支气管周围模式[4]。该综述同时提醒，影像学判断必须结合临床表现和实验室指标，必要时应通过支气管肺泡灌洗（BAL）排除感染。
进一步来看，当患者同时接受过胸部放疗和ICI治疗时，还可能出现“混合”影像模式。Torresan等报告了一例NSCLC患者，先出现局限于照射野的RRP，随后进展为双侧CIP，提示RRP可能是更广泛免疫性肺炎的前兆[5]。这一现象对临床决策具有重要启示：对于放疗后接受ICI治疗的患者，即使初始影像仅表现为照射野内肺炎，也不能轻易排除免疫介导机制的可能。
近年来，单细胞测序技术的发展为理解RP与CIP的机制差异提供了更精细的视角。Zhou等2026年发表于Med的研究，通过对CIP和RP患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）进行单细胞RNA测序和TCR测序，揭示了两者在细胞层面的本质区别[6]。研究发现，CIP患者肺泡腔内存在显著的CD8+耗竭T细胞（Texs）聚集，这些Texs主要来源于组织驻留型ZNF683hi CD8+ T细胞的分化；而RP患者肺泡中的CD8+ Texs则主要起源于外周相关的GZMKhi CD8+ T细胞。这一发现不仅为两种肺炎的鉴别提供了分子依据，也成功指导了临床中ICI再挑战的决策。
从病理生理机制分析，RP主要由辐射诱导的DNA损伤、活性氧产生及促炎细胞因子释放驱动，本质上属于一种剂量依赖性的组织损伤反应。而CIP则是ICI解除T细胞抑制信号后引发的自身免疫样炎症反应，其发生与PD-1/PD-L1通路阻断后T细胞过度活化密切相关。Teng等的综述也指出，PD-1抑制剂诱发的RRP与经典RP在机制上有所不同，ICI可能通过激活既往辐射区域内残留的浸润淋巴细胞及相关细胞因子，触发炎症回忆反应[7]。
血清生物标志物在RP与CIP的鉴别中显示出一定潜力。Nakai等2026年发表的回顾性研究评估了血清KL-6和SP-D在ICI相关肺炎鉴别诊断中的价值。在200例患者中，ICI-P组（n=77）的KL-6和SP-D水平显著高于其他肺部疾病组（包括5例RP患者），当SP-D≥110 ng/mL联合KL-6≥500 U/mL时，特异度可达0.907[8]。不过，由于该研究中RP样本量较小，上述标志物在RP与CIP头对头鉴别中的实际价值仍有待更大样本验证。
在缺乏单一确诊性生物标志物的现状下，多学科协作诊断显得尤为重要。Naidoo等的综述建议，对于放化疗后接受ICI巩固治疗的患者，肺炎的诊断应由肿瘤科、放疗科、呼吸与危重症科及影像科医师共同参与，综合评估发病时间、影像模式、BAL结果及治疗反应[1]。BAL在排除感染和肿瘤进展方面具有不可替代的作用，而肺活检仅在诊断仍不明确时才考虑实施。
放疗联合卡瑞利珠单抗治疗肺癌后出现发热和肺炎表现时，RP与CIP的鉴别始终是临床实践中的难点。现有证据提示，两者的鉴别需要基于多维度的综合评估：发病时机上，RP多见于放疗后1~6个月，CIP的时间窗更宽且与ICI用药关系更密切；影像分布上，RP倾向于照射野内单侧分布，CIP常呈双侧、多灶性且不局限于照射野；分子机制上，CIP以组织驻留型CD8+ Texs聚集为特征，而RP的T细胞主要来源于外周；生物标志物方面，KL-6和SP-D在CIP中升高更为明显，但具体鉴别阈值尚需进一步验证。
对于临床医生而言，目前较为合理的实践路径是：首先根据发病时间与影像分布进行初步判断，同时积极排除感染（尤其是机会性感染）；对于诊断仍不明确的病例，BAL可提供重要的细胞学和微生物学信息；在具备条件的中心，可将KL-6/SP-D检测作为辅助参考。需要强调的是，现有证据主要来源于回顾性研究和病例系列，尚缺乏经前瞻性验证的标准化鉴别流程。未来，基于影像组学和机器学习的鉴别模型已显示出良好的区分效能（AUC可达0.86），有望为临床提供更精准的决策支持[2][4]。
总体而言，对于接受卡瑞利珠单抗联合放疗的肺癌患者，临床医生应保持高度警惕，充分认识到两种肺炎可能共存或序贯出现，早期识别与及时干预仍是改善预后的关键所在。
参考文献
[1] Frye BC, Agarwal P, Stolz D. Immune checkpoint inhibitor-associated pulmonary adverse events. Dtsch Med Wochenschr. 2026;151(15):828-834.
[2] Lu X, Wang J, Zhang T, et al. Comprehensive Pneumonitis Profile of Thoracic Radiotherapy Followed by Immune Checkpoint Inhibitor and Risk Factors for Radiation Recall Pneumonitis in Lung Cancer. Front Immunol. 2022;13:918787.
[3] Kalisz KR, Ramaiya NH, Laukamp KR, Gupta A. Immune Checkpoint Inhibitor Therapy-related Pneumonitis: Patterns and Management. Radiographics. 2019;39(7):1923-1937.
[4] Beeskow AB, Mura R, Kifjak D, Sanzharovskaya M, Prosch H. Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: Differential diagnosis strategies. Radiologie (Heidelb). 2026;66(3):189-198.
[5] Torresan S, Zussino G, Cortiula F, et al. Radiation Recall Pneumonitis Anticipates Bilateral Immune-Induced Pneumonitis in Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Med. 2023;12(4):1266.
[6] Zhou X, Jiang Z, Ren Y, et al. Single-cell profiling unveils an exhaustion trajectory of ZNF683hi tissue-resident alveolar CD8+ T cells in checkpoint inhibitor pneumonitis. Med. 2026;7(7):101180.
[7] Teng F, Li M, Yu J. Radiation recall pneumonitis induced by PD-1/PD-L1 blockades: mechanisms and therapeutic implications. BMC Med. 2020;18(1):275.
[8] Nakai S, Karayama M, Inoue Y, et al. Utility of serum Krebs von den Lungen-6 and surfactant protein D levels for differential diagnosis of immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis. Immunotherapy. 2026;18(8-9):633-646.
张丹发布于 12小时前
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