化疗所致血小板减少症（CIT）是实体瘤治疗过程中极为常见的血液学毒性，约60%的化疗患者会经历不同程度的血小板下降[1]。CIT不仅直接增加出血风险，还常常迫使临床医生延迟化疗、降低剂量甚至终止方案，从而对患者的抗肿瘤疗效和生存预后造成不利影响。然而，长期以来CIT的治疗手段相对匮乏——美国FDA曾唯一批准的白介素-11（oprelvekin）已因安全性问题撤市，而血小板输注虽能应急，但维持时间短且伴随一定的输注相关风险[2]。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）的迅速发展为CIT的管理打开了新局面。其中，海曲泊帕作为新一代口服小分子非肽类TPO-RA，已在国内获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），其在CIT领域的探索也在不断深入。2025年发表的多项真实世界研究与网络荟萃分析，进一步丰富了海曲泊帕在实体瘤CIT全程管理中的循证依据。
本文将结合最新研究进展，系统梳理海曲泊帕在实体瘤CIT中的作用机制、临床疗效、安全性特征及其在全程管理中的潜在应用落点，以期为临床决策提供参考。
从"被动补救"到"主动干预"：CIT管理理念的转变
传统上，CIT的管理策略多属于“被动补救”模式——即当血小板降至危险阈值（通常<10×10⁹/L或出现出血症状）时才启动血小板输注。但这种做法存在明显短板：输注后的血小板存活时间仅为3-5天，反复输注可能诱发同种异体免疫反应导致输注无效，同时血源供应也面临不确定性[2]。
值得注意的是，CIT对化疗进程的影响远不止于出血本身。化疗延迟和剂量下调会削弱相对剂量强度（RDI），而RDI的下降已被证实与多种实体瘤的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）缩短密切相关[2][3]。正因如此，近年来的CIT管理理念正逐步向“主动干预”转变——通过早期启动促血小板生成治疗，将血小板维持在安全水平之上，从而保障化疗能够按时、足量完成。
2022年ASH教育项目的一篇重要综述指出，TPO-RAs为CIT这一“老问题”提供了“新方案”，NCCN指南也已开始建议考虑TPO-RAs的临床试验或罗米司亭（romiplostim）的超说明书使用[2]。2025年发表的一篇CIT机制综述进一步提出，CIT的发生不仅涉及巨核细胞损伤，还与骨髓微环境（BMME）的破坏有关，TPO-RAs或许能通过促进骨髓生态修复，发挥超越单纯“提升血小板计数”的生物学效应[4]。
海曲泊帕在实体瘤CIT中的疗效：从真实世界到网络荟萃分析
目前，海曲泊帕在实体瘤CIT领域的临床证据正在快速积累。2025年，Yuan等发表了一项纳入187例实体瘤CIT患者的回顾性队列研究，将患者分为rhTPO单药组（64例）、海曲泊帕单药组（37例）、海曲泊帕联合rhTPO组（36例）和rhIL-11单药组（50例），比较了四组的疗效与安全性[5]。该研究以治疗应答率、血小板计数变化及血小板恢复时间作为主要终点，次要终点包括血小板输注率和不良事件发生率。结果显示，海曲泊帕在实体瘤CIT治疗中呈现出良好的疗效信号，但由于摘要未报告完整的组间量化比较数据，本文暂不作进一步推断。
在更高级别的循证层面，Lai等于2025年发表的网络荟萃分析纳入了8项RCT（共568例患者），系统评估了不同TPO-RAs在实体瘤CIT中的表现[6]。分析结果提示，与安慰剂相比，海曲泊帕在多项疗效指标上具有显著优势。不过，该研究同时强调，大多数纳入RCT的证据可信度为“低”或“非常低”，这意味着现有结论仍需更大规模、更高质量的RCT加以验证。
针对儿童实体瘤CTIT领域，Yu等于2026年发表的单中心回顾性研究对比了海曲泊帕（114例）与艾曲泊帕（71例）的疗效和安全性[7]。该研究为海曲泊帕在这一特殊人群中的应用提供了初步参考，但两组在性别分布上存在基线不均衡（p=0.013），临床解读时需充分考虑这一混杂因素。
此外，Chen等于2023年发表的荟萃分析（纳入6项研究，489例患者）从整体层面表明，TPO-RAs可显著降低实体瘤CIT患者3级或4级血小板减少的发生率（RR=0.69，95% CI: 0.52-0.91）[8]。尽管该分析纳入的研究以罗米司亭为主，但仍为TPO-RAs类药物在CIT管理中的价值奠定了重要的循证基础。
在众多TPO-RAs类药物中，海曲泊帕具备几项值得关注的差异化特点。首先，作为口服小分子非肽类TPO-RA，它避免了注射给药带来的不便，更适合门诊及长期管理场景。Yang等于2020年发表的药代动力学/药效学研究显示，海曲泊帕在空腹状态下口服后4小时给药可获得最佳暴露量，若与高脂高热量餐同服则会显著降低峰浓度和药时曲线下面积[9]。
安全性方面，TPO-RAs类药物的核心关注点在于血栓风险。Dong等于2023年发表的系统综述和荟萃分析显示，ITP患者接受TPO-RAs治疗后总体血栓事件的汇总发生率为2.2%（95% CI: 1.0%-3.7%）。在RCT中，TPO-RAs组血栓事件发生率高于对照组（33/1425 vs 4/680），但风险比未达统计学显著性（RR=1.73，95% CI: 0.88-3.39，P=0.113）[10]。需要指出的是，上述数据来源于ITP人群，CIT患者的血栓风险特征可能存在差异，目前尚缺乏专门针对海曲泊帕在实体瘤CIT中长期安全性的研究。
在肝毒性方面，海曲泊帕的分子结构不含联苯骨架，理论上规避了艾曲泊帕已知的肝毒性隐患。与此同时，海曲泊帕的金属螯合特性也引起了学界关注——Zhao等于2026年发表的研究发现，海曲泊帕具有独立于TPO-RA活性的铁螯合功能，这或许能为长期输血导致铁过载的患者带来额外获益[11]，但该发现在CIT人群中的实际临床意义仍有待验证。
全程管理的落点：海曲泊帕在CIT治疗路径中的定位思考
基于现有证据，海曲泊帕在实体瘤CIT全程管理中的潜在应用落点可从以下几个维度加以考量：
二级预防层面：对于上一化疗周期出现≥3级血小板减少并导致化疗延迟或剂量降低的患者，在后续周期中预防性使用TPO-RAs以维持血小板水平、保障化疗RDI，已成为当前CIT管理的重要方向。2025年的网络荟萃分析已证实TPO-RAs可降低化疗延迟或剂量降低的风险（OR=0.37，95% CI: 0.20-0.67）[6]。海曲泊帕的口服便捷性使其在院外二级预防场景中具备较强的实操优势。
治疗层面：对于已经发生CIT的患者，海曲泊帕单药或联合rhTPO的治疗策略正在被积极探索。Yuan等2025年的回顾性研究为此提供了初步的真实世界数据支持[5]，但关于最佳启动时机、目标血小板水平以及治疗持续时间等关键问题，仍有赖于前瞻性研究的解答。
特殊人群层面：在儿童实体瘤CTIT患者中，Yu等2026年的研究为海曲泊帕的应用积累了初步证据[7]。此外，对于需要长期接受化疗、存在血小板输注无效或身处血源供应紧张地区的患者而言，口服TPO-RA在便利性和可及性方面的优势更为凸显。
需要强调的是，目前海曲泊帕在CIT领域的证据仍以回顾性研究和网络荟萃分析为主，尚缺乏专门针对其治疗实体瘤CIT的大规模前瞻性RCT。现有网络荟萃分析的证据等级多为“低”或“非常低”[6]，因此在临床决策时，需结合患者个体情况、药物可及性及治疗目标进行综合权衡。
作为新一代口服TPO-RA，海曲泊帕在实体瘤CIT全程管理中展现出值得期待的临床潜力。现有证据提示，TPO-RAs类药物整体可降低CIT患者≥3级血小板减少的发生率，减少化疗延迟或剂量降低，并降低血小板输注需求[6][8]。凭借口服给药的便利性、良好的安全性特征以及独特的铁螯合功能，海曲泊帕在CIT的二级预防与治疗场景中体现出差异化的临床价值。
然而，当前的证据体系仍存在一定局限。一方面，专门针对海曲泊帕治疗实体瘤CIT的前瞻性RCT数据尚属空白，现有结论主要依赖回顾性研究和间接比较；另一方面，网络荟萃分析虽提供了不同TPO-RAs之间的横向参考，但证据可信度普遍偏低，且各纳入研究在入排标准、终点定义和随访时长上存在异质性。此外，海曲泊帕在CIT中的最佳剂量、启动时机、治疗时长以及长期安全性（尤其是血栓风险）等问题仍需进一步明确。
从临床实践角度看，目前更客观的理解是：海曲泊帕为实体瘤CIT管理提供了一种新的口服选择，尤其适用于需要院外管理、追求化疗RDI保障的患者群体。但在高质量前瞻性证据尚不充分的情况下，其临床应用应建立在个体化风险评估的基础之上，并在条件允许时优先考虑纳入临床研究。未来仍需开展更大样本、更长随访周期的RCT及真实世界研究，以进一步确立海曲泊帕在实体瘤CIT全程管理中的确切地位。
参考文献
[1] Alyamany R, Alnughmush A, Alzahrani H, Alfayez M. Let It Grow: The Role of Growth Factors in Managing Chemotherapy-Induced Cytopenia. Curr Oncol. 2024;31(12):8094-8109. doi: 10.3390/curroncol31120596. PMID: 39727719.
[2] Al-Samkari H. Thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia: a new solution for an old problem. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):286-295. doi: 10.1182/hematology.2022000374. PMID: 36485134.
[3] Mei J, Jiao F, Li Y, Cui J, Yang H, Wang L. Application of thrombopoietic agents in cancer therapy-induced thrombocytopenia: A comprehensive review. Blood Rev. 2025;70:101257. doi: 10.1016/j.blre.2025.101257. PMID: 39809679.
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[5] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029. doi: 10.3389/fonc.2025.1670029. PMID: 41229495.
[6] Lai Y, Pan Q, Wang S, Luo Q, Huang Z, Wei M, Jiang Z, Yi W. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi: 10.3389/fphar.2025.1683857. PMID: 41403445.
[7] Yu LT, Zhang M, Zhang JX, Zhang AA, Wang Z, He D, Li HN, Li ZL, Gao YJ. Efficacy and safety comparison of hetrombopag and eltrombopag in children with cancer therapy-induced thrombocytopenia: a single-center retrospective study. Front Med (Lausanne). 2026;13:1890229. doi: 10.3389/fmed.2026.1890229. PMID: 42694412.
[8] Chen W, Liu Y, Li L, Zeng X. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 2023;24(1):71. doi: 10.1186/s40360-023-00707-5. PMID: 38041150.
陈雷发布于 12小时前
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