化疗相关性血小板减少症（CIT）是实体瘤化疗过程中极为常见的血液学毒性。美国一项纳入215,508例患者的真实世界研究提示，CIT在整体化疗疗程中的发生率约为9.7%，而在使用吉西他滨、卡铂或奥沙利铂等特定方案的患者中，这一比例可攀升至50%~64%[1][2]。CIT不仅会增加出血风险，还常迫使临床降低化疗剂量、推迟周期甚至终止治疗，从而直接影响患者的相对剂量强度与远期生存获益。
长期以来，CIT的处理手段主要依赖血小板输注和化疗方案调整，缺乏真正意义上的促血小板生成药物。近年来，以海曲泊帕为代表的口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在这一领域积累了日益丰富的循证证据。2024年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，首次为海曲泊帕用于实体瘤CIT提供了较高级别的临床数据支持[3]。
本文将围绕CIT的分级评估框架，结合海曲泊帕的关键临床研究结果，梳理其在实体瘤CIT管理中的疗效特征、安全性表现及应用要点，以期为临床医生的治疗决策提供参考。
对CIT进行严重程度分级，是制定临床管理策略的基础。目前国际通用的分级依据为美国国家癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语标准（CTCAE），将血小板减少分为4级：1级为血小板计数（PLT）75×10⁹/L至正常下限，2级为5075×10⁹/L，3级为2550×10⁹/L，4级为<25×10⁹/L[4]。
不过，仅凭血小板数值往往难以全面反映CIT的实际临床影响。实践中更需关注的是其“功能性后果”——即血小板减少是否真正导致了化疗延迟、减量或出血事件。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2024年发布的指导文件特别强调，CIT的管理应区分“最低点CIT”（nadir CIT）与“持续性CIT”（persistent CIT）。前者通常在下一化疗周期开始前可自行恢复，而后者则表现为跨周期的持续血小板低下，才是真正需要积极干预的临床场景[5]。
在实体瘤领域，不同化疗方案引发CIT的概率存在明显差异。含吉西他滨方案的CIT发生率最高（约64%），其次为含卡铂方案（约58%）和含奥沙利铂方案（约50%）[2]。值得注意的是，奥沙利铂相关CIT具有独特的双相机制：既可通过免疫介导途径引起急性血小板破坏，也可通过骨髓抑制导致慢性血小板生成障碍[2]。这种机制上的异质性意味着，针对不同化疗方案所致CIT，可能需要采取差异化的处理策略。
因此，CIT分级管理的核心问题并非单纯关注“血小板降到了多少”，而是判断“当前的血小板水平是否已经阻碍了抗肿瘤治疗的顺利推进”。这也正是评估海曲泊帕等TPO-RA类药物临床价值的关键切入点。
海曲泊帕II期研究：从"提升血小板"到"保障化疗"
2024年，秦叔逵教授牵头的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology，首次系统评估了海曲泊帕用于实体瘤CIT管理的疗效与安全性[3]。
该研究纳入了因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受口服海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次）或安慰剂治疗。研究的主要终点设定为“治疗应答者比例”，具体定义为：在14天内恢复化疗（PLT≥100×10⁹/L），且在后续两个连续化疗周期中不需要化疗剂量降低≥15%、化疗延迟≥4天或接受补救治疗。这一复合终点的设计颇具临床意义——它不仅关注血小板数值的回升，更直接衡量了CIT管理对化疗计划执行的实际保障作用。
研究于2021年10月至2022年5月间共随机60例患者，其中59例接受了至少一次研究药物治疗（海曲泊帕组28例，安慰剂组31例）。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义[3]。
从设计思路上看，该研究选择以“化疗能否按计划进行”而非单纯的“血小板计数恢复”作为主要终点，反映出CIT管理理念的重要转变：治疗目标不仅是纠正实验室指标，更是维持抗肿瘤治疗的剂量强度与节奏。这与当前CIT领域“以患者为中心、以治疗连续性为导向”的理念高度契合。
2025年发表于Frontiers in Oncology的一项回顾性研究，进一步补充了海曲泊帕在真实临床实践中的数据[6]。该研究纳入2023年1月至2024年12月期间因实体瘤化疗出现CIT的187例患者，根据治疗方案分为四组：重组人血小板生成素（rhTPO）单药组（64例）、海曲泊帕单药组（37例）、海曲泊帕联合rhTPO组（36例）和重组人白介素-11（rhIL-11）单药组（50例）。
研究的主要评估指标包括治疗应答率、血小板计数变化、血小板恢复时间以及治疗前后血小板计数差异；次要指标涵盖血小板输注率和不良事件发生率[6]。这种多组对比设计为临床医生提供了不同治疗策略间的间接比较信息，尤其是海曲泊帕联合rhTPO方案的初步数据具有一定参考价值。
从更宏观的循证视角来看，2025年发表的一项网络荟萃分析纳入了8项随机对照试验（共568例患者），对不同TPO-RAs在实体瘤CIT中的疗效进行了系统比较和排序[7]。该分析显示，与安慰剂相比，海曲泊帕在多项疗效指标上表现出优势。尽管受限于纳入研究的数量和样本量，该网络荟萃分析的证据质量被评为低或极低，但其结果仍为海曲泊帕在同类药物中的定位提供了初步的量化参考。
综合现有证据，海曲泊帕在实体瘤CIT管理中的价值主要体现在三个层面：第一，口服给药途径提升了用药便捷性；第二，以保障化疗按计划执行为核心治疗目标；第三，与rhTPO等药物的联合应用策略值得进一步探索。
TPO-RA类药物在CIT应用中的安全性始终是临床关注的焦点，尤其是血栓事件风险。Al-Samkari在2024年发表的综合综述中指出，在合适的患者群体中合理使用时，TPO-RAs可以较长时间安全地管理CIT，且血栓风险似乎较低[4]。
在海曲泊帕的II期研究中，安全性评估被列为次要终点之一[3]。现有综述数据显示，TPO-RAs在实体瘤CIT患者中的总体不良事件特征与其已知药理学特性一致，主要不良反应包括肝功能异常和血栓事件，但发生率相对较低[4][7]。
ISTH指导文件特别强调，在考虑使用TPO-RA治疗CIT时，应综合评估患者的血栓风险因素，包括肿瘤类型、既往血栓史、合并用药（如抗血管生成药物）以及活动能力状态[5]。对于血栓高风险患者，目前尚缺乏足够的前瞻性数据来指导TPO-RA的安全使用，临床决策需个体化权衡获益与风险。
另一个值得关注的实践问题是治疗时机。Song和Al-Samkari在2025年的综述中区分了CIT的两种临床情境：最低点CIT通常具有自限性，不一定需要TPO-RA干预；而持续性CIT——即化疗周期开始时血小板计数持续低于可接受水平——才是TPO-RA治疗的主要适应证[8]。这一观点对于避免TPO-RA的过度使用具有重要的临床指导意义。
化疗相关性血小板减少症的管理正逐步从“被动补救”转向“主动保障”。海曲泊帕作为口服小分子TPO-RA，在一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究中显示出其在实体瘤CIT中的疗效，其主要终点设计直接聚焦于化疗计划的顺利执行，体现了以治疗连续性为导向的评估思路[3]。真实世界回顾性研究进一步补充了海曲泊帕单药及联合rhTPO方案的初步数据[6]，网络荟萃分析则为其在同类药物中的定位提供了系统性参考[7]。
然而，现有证据仍存在一定局限。II期研究样本量有限（59例接受治疗），且研究人群为经过严格筛选的晚期实体瘤患者，结果向更广泛人群外推需谨慎。网络荟萃分析的证据质量被评为低或极低，提示目前对海曲泊帕与其他TPO-RA之间疗效差异的判断尚不稳健[7]。此外，长期安全性数据——尤其是血栓事件风险——仍需更大样本和更长随访的研究加以验证。
从临床实践角度看，海曲泊帕为实体瘤CIT患者提供了一种口服、便捷的治疗选择，尤其适用于持续性CIT导致化疗延迟或剂量降低的场景。启动治疗前，应充分评估患者的血栓风险因素，并明确治疗目标不仅是提升血小板计数，更是保障抗肿瘤治疗的连续性与剂量强度。未来仍有待III期确证性研究和真实世界长期随访数据，以进一步明确海曲泊帕在CIT管理中的最佳定位、最优治疗时机及长期安全性特征。
参考文献
[1] Weycker D, Hatfield M, Grossman A, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer. 2019;19(1):151. doi:10.1186/s12885-019-5354-5.
[2] Peshin S, Dharia A, Takrori E, et al. Understanding Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia: Implications for Gastrointestinal Cancer Treatment. Curr Oncol. 2025;32(8). doi:10.3390/curroncol32080455.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985. doi:10.1177/17588359241260985.
[4] Al-Samkari H. Optimal management of chemotherapy-induced thrombocytopenia with thrombopoietin receptor agonists. Blood Rev. 2024;63:101139. doi:10.1016/j.blre.2023.101139.
[5] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60. doi:10.1016/j.jtha.2023.09.031.
[6] Yuan Y, Tong Q, Liu JH, Kang Y. Efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of chemotherapy-related thrombocytopenia in solid tumors: a retrospective study. Front Oncol. 2025;15:1670029. doi:10.3389/fonc.2025.1670029.
[7] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi:10.3389/fphar.2025.1683857.
[8] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066. doi:10.1111/bjh.20037.
朱彤发布于 12小时前
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