肌层浸润性膀胱癌（MIBC）侵袭性强，即便接受根治性膀胱切除术（RC），仍有约50%的患者术后出现远处复发。目前，以顺铂为基础的新辅助化疗（NAC）序贯RC是标准治疗策略，可带来约5%-8%的5年总生存（OS）获益。但现实困境在于，仅约30%-40%的患者能达到病理学完全缓解（pCR），且近半数患者因肾功能不全或合并症无法耐受顺铂[1]。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性尿路上皮癌中取得成功，研究者开始将其目光投向新辅助治疗领域。
近年来，从PURE-01、ABACUS等单臂II期研究，到NIAGARA这一里程碑式的III期试验，新辅助免疫治疗在MIBC中展现出令人鼓舞的pCR率与生存获益信号。然而，一个核心问题始终悬而未决：新辅助免疫带来的pCR提升，能否真正转化为长期生存优势？pCR作为替代终点的可靠性究竟如何？本文将系统梳理现有循证证据，从pCR与生存的关联性、关键临床试验数据以及pCR作为替代终点的局限性三个维度，对这一问题展开探讨。
pCR与生存改善的关联：从化疗时代到免疫时代的延续
在MIBC新辅助治疗中，pCR（通常定义为ypT0N0）长期被视为预后良好的标志物。Ghoreifi等[2]在2026年发表的综述中系统回顾了pCR在膀胱癌中的预测因素及预后价值，指出无论采用何种治疗方式，达到pCR的患者均表现出显著改善的OS和无复发生存（RFS）。该综述汇总数据显示，单纯经尿道切除术后pCR率仅为5%-15%，顺铂化疗后为25%-35%，而化疗联合免疫治疗后可高达40%[2]。
这种关联在化疗时代已得到充分验证。Miron等[3]报道，携带ATM、RB1或FANCC基因突变的患者接受顺铂新辅助化疗后，5年生存率达85%，而无突变者仅为45%（中位随访74个月）。Gabrielson等[4]在340例接受NAC+RC的患者中发现，达到CR（pT0N0）者的中位OS为108.9个月，CIS-only（pTisN0）者为125.8个月，两者无显著差异（P=0.13）。这提示当前pCR的定义或许需要进一步细化。
进入免疫治疗时代，pCR与生存的关联模式是否依然成立？PURE-01研究提供了首个重要线索。该研究在143例MIBC患者中评估了术前帕博利珠单抗单药的疗效，中位随访23个月后，12个月和24个月的无事件生存（EFS）率分别为84.5%（95%CI 78.5-90.9）和71.7%（95%CI 62.7-82）[5]。值得注意的是，达到pCR的患者预后显著优于未达到pCR者，进一步支持了pCR在新辅助免疫治疗中的预后分层价值。
NIAGARA试验：首次确证围手术期免疫治疗改善生存的III期证据
如果说PURE-01等II期研究为pCR与生存的关联提供了初步线索，那么NIAGARA试验则是首次在III期随机对照水平上确证了围手术期免疫治疗能够同时提升pCR率和生存终点的里程碑式研究。
NIAGARA是一项全球多中心、开放标签、随机III期试验，共纳入1063例顺铂耐受的MIBC患者，按1:1随机分配至度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂新辅助治疗序贯RC及辅助度伐利尤单抗组（D组，n=533），或单纯新辅助化疗序贯RC组（对照组，n=530）[1]。该研究采用双主要终点设计——EFS和pCR，关键次要终点为OS。
结果显示，D组的24个月EFS率为67.8%（95%CI 63.6-71.7），显著高于对照组的59.8%（95%CI 55.4-64.0），HR为0.68（95%CI 0.56-0.82，P<0.001）[1]。pCR率方面，D组同样显著优于对照组。更为重要的是，OS这一关键次要终点也达到了统计学显著性——D组显示出显著的OS获益[1]。2025年3月，FDA基于NIAGARA试验结果批准了度伐利尤单抗用于MIBC的围手术期治疗[6]。
从临床实践角度看，NIAGARA试验的设计特点值得特别关注：它并非单纯评估新辅助免疫治疗，而是采用了“新辅助免疫+化疗→手术→辅助免疫”的全程管理模式。这意味着观察到的生存获益可能来源于新辅助阶段pCR率的提高、辅助阶段对微小残留病灶的清除，或两者的协同效应。因此，NIAGARA虽然确证了围手术期免疫策略的生存获益，但并不能直接回答“单纯新辅助免疫pCR能否独立转化为生存优势”这一问题。
尽管多项研究验证了pCR与生存改善之间的关联，但将其作为新辅助免疫治疗的确证性替代终点仍面临诸多挑战。
首先，pCR的定义和评估标准尚未完全统一。如前所述，Gabrielson等[4]的研究表明，CIS-only（pTisN0）患者的OS与pT0N0患者相当，将CIS-only排除在“缓解”范畴之外可能不够合理。此外，不同研究对“主要病理学缓解”的定义也存在差异（如<ypT2N0 vs. ypT0N0），这为跨研究比较带来了困难。
其次，pCR与长期生存之间的关联强度在不同治疗模式下可能存在差异。Maio等[7]在2021年的综述中指出，新辅助免疫治疗后的pCR在不同肿瘤类型中与复发风险降低的关联程度并不一致。在黑色素瘤中，pCR几乎可以完全消除复发风险；但在MIBC中，即使达到pCR，仍有部分患者会出现远期复发，提示pCR的“保护效应”并非绝对。
第三，现有大多数新辅助免疫治疗研究为单臂II期试验，以pCR为主要终点，随访时间有限。Ding等[8]在其叙述性综述中明确指出，目前大多数可用文献为小样本、单臂II期临床研究，主要终点为pCR率，这些发现需要在大型III期临床试验中得到确认，尤其需要关注长期生存获益和疗效预测标志物。
最后，Menegat等[9]的荟萃分析汇总了11项研究共573例患者的数据，显示新辅助ICIs的汇总pCR率为35%（95%CI 31%-39%），2年OS率为85%（95%CI 77%-90%），2年EFS率为73%（95%CI 66%-79%）。这些数据虽然令人鼓舞，但荟萃分析纳入的研究异质性较大，且缺乏与标准化疗的头对头随机对照。
上述结果提示，新辅助免疫治疗在MIBC中能够带来具有临床意义的pCR率提升，且达到pCR的患者确实展现出更优的生存结局。NIAGARA试验作为首个阳性III期研究，为围手术期免疫治疗的生存获益提供了高级别循证支持，推动了临床实践的改变。
然而，对于“pCR能否独立转化为生存优势”这一问题，目前的答案仍然是“部分肯定，但需审慎解读”。pCR无疑是一个强有力的预后标志物，但其作为替代终点的可靠性尚未在免疫治疗背景下得到正式验证。NIAGARA试验中观察到的生存获益来源于新辅助和辅助阶段的联合干预，难以单独归因于新辅助pCR率的提高。
对于临床医生而言，当前更合理的理解是：新辅助免疫治疗带来的pCR是一个积极的预后信号，但不应将其等同于“治愈”。在临床决策中，应综合考量患者的顺铂耐受性、肿瘤生物学特征以及治疗目标。未来仍需更长随访时间的数据来验证pCR与远期生存的关联强度，同时探索ctDNA清除、影像学完全缓解等新型替代终点，以更精准地识别真正能从新辅助免疫治疗中获得长期生存获益的患者群体。
参考文献
[1] Powles T, Catto JWF, Galsky MD, et al. Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Bladder Cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1773-1786.
[2] Ghoreifi A, Dudinec JV, Refugia JM, et al. Complete pathological response in patients with bladder cancer: predictors and outcomes. Ther Adv Urol. 2026;18:17562872261458110.
[3] Miron B, Hoffman-Censits JH, Anari F, et al. Defects in DNA Repair Genes Confer Improved Long-term Survival after Cisplatin-based Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol. 2020;3(4):544-547.
[4] Gabrielson AT, Daniels MJ, Rowe J, et al. Residual CIS after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle invasive bladder cancer: Implications for neoadjuvant trials. Urol Oncol. 2022;40(4):164.e9-164.e16.
[5] Bandini M, Gibb EA, Gallina A, et al. Does the administration of preoperative pembrolizumab lead to sustained remission post-cystectomy? First survival outcomes from the PURE-01 study. Ann Oncol. 2020;31(12):1755-1763.
[6] Mirkheshti N, Kpormegbey DE, Weinstock C, et al. FDA Approval Summary: Durvalumab for the Treatment of Adult Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Cancer Res. 2026;32(8):1383-1388.
[7] Maio M, Blank C, Necchi A, et al. Neoadjuvant immunotherapy is reshaping cancer management across multiple tumour types: The future is now! Eur J Cancer. 2021;152:155-164.
[8] Ding S, Wu C, Cao J, Lyu J. Immune checkpoint inhibitor therapy as a neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder carcinoma: A narrative review. Curr Urol. 2025;19(1):39-42.
王玉升发布于 11小时前
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