多发性骨髓瘤骨病（MBD）是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一。约80%的新诊断患者伴有溶骨性病变，这不仅显著增加了骨相关事件（SRE）的发生风险，也严重影响了患者的生活质量与生存预后。目前，以双膦酸盐（如唑来膦酸、帕米膦酸）和RANKL抑制剂地舒单抗为代表的骨改良药物，已成为MBD标准治疗中不可或缺的组成部分。但在日常诊疗中，面对这两种机制迥异的药物，如何为患者制定最优方案，始终是血液科医生关注的核心问题。
近年来，随着多项头对头研究与真实世界数据的陆续公布，这一临床决策有了更清晰的依据。关键研究显示，地舒单抗在预防SRE方面表现出非劣效甚至潜在的优效趋势；而双膦酸盐则凭借长期的临床应用经验和良好的可及性，依然保持着重要地位。此外，针对肾功能不全患者的用药选择、药物之间的转换策略以及长期安全性管理等细节问题，不断更新的指南与证据也给出了更为明确的指导。
本文将结合最新临床研究证据与权威指南推荐，系统梳理双膦酸盐与地舒单抗在MBD管理中的疗效、安全性及适用人群差异，希望能为临床个体化用药提供实用参考。
多发性骨髓瘤骨病的根源在于破骨细胞活性异常增强与成骨细胞功能受抑之间的失衡。骨髓瘤细胞通过分泌RANKL、MIP-1α等因子激活破骨细胞，同时释放DKK-1等Wnt通路抑制剂阻碍成骨细胞分化，最终导致骨吸收远超骨形成[1]。这种病理过程不仅引发骨痛、病理性骨折和高钙血症，还会促使骨基质中的生长因子释放，反过来刺激肿瘤增殖，形成难以打破的恶性循环。
骨改良药物正是通过不同机制来阻断上述病理过程。双膦酸盐（如唑来膦酸、帕米膦酸）吸附于骨表面后，被破骨细胞内吞并诱导其凋亡；地舒单抗作为全人源化RANKL单克隆抗体，能够直接结合并中和RANKL，从而阻断破骨细胞的分化、活化与存活。两者均已被证实可显著降低SRE发生率，是MBD治疗的基石。
值得注意的是，骨改良药物在MBD中的价值并不局限于预防SRE。多项研究提示，唑来膦酸和地舒单抗可能通过改善骨髓微环境发挥间接的抗骨髓瘤作用，部分研究还观察到了总生存（OS）获益的趋势[2]。这些发现进一步巩固了骨改良药物在多发性骨髓瘤全程管理中的核心地位。
目前最具分量的对比证据来自一项国际多中心、随机双盲、双模拟III期研究（NCT01345019）。该研究在1718例新诊断多发性骨髓瘤患者中，头对头比较了地舒单抗与唑来膦酸的疗效和安全性[3]。
结果显示，在主要终点“至首次SRE时间”上，地舒单抗达到了非劣效标准（HR 0.98，95%CI 0.85-1.14，非劣效性P=0.01）。而在关键次要终点方面，地舒单抗组至首次SRE时间呈现出优效趋势（HR 0.82，95%CI 0.68-0.99，P=0.036）。中位无进展生存期（PFS）方面，地舒单抗组为46.1个月，唑来膦酸组为35.4个月（HR 0.82，95%CI 0.68-0.99，P=0.036），提示地舒单抗可能带来额外的PFS获益[3]。
关于这一PFS优势的内在机制，目前尚未完全明确，推测可能与地舒单抗更彻底地阻断RANKL信号、进而更有效地改善骨髓微环境有关。但需要指出的是，该研究的OS数据并未显示两组间存在显著差异，因此PFS优势的实际临床意义仍有待进一步验证。
肾功能不全是多发性骨髓瘤常见的并发症，也是选择骨改良药物时最重要的考量因素之一。双膦酸盐（尤其是唑来膦酸）主要经肾脏排泄，在肾功能受损的患者中存在肾毒性风险，往往需要根据肌酐清除率调整剂量甚至暂停使用。相比之下，地舒单抗不经肾脏代谢或排泄，药代动力学不受肾功能影响，因此在肾功能不全患者中无需调整剂量[4]。
前述III期研究的亚组分析进一步印证了这一点：在基线肌酐清除率≤60 mL/min的患者中，地舒单抗组较唑来膦酸组表现出更优的至首次SRE时间（HR 0.77，95%CI 0.59-1.00），且肾毒性相关不良事件发生率更低[3]。
基于上述证据，对于合并肾功能不全（尤其是肌酐清除率<30 mL/min）的MBD患者，地舒单抗通常被视为更合适的选择。不过从临床实践角度看，使用地舒单抗时需格外关注血钙水平监测，因为其导致低钙血症的风险高于双膦酸盐，建议常规补充钙剂和维生素D。
无论是双膦酸盐还是地舒单抗，长期使用过程中都需要重点关注两个安全性问题：颌骨坏死（ONJ）和低钙血症。
在ONJ方面，上述III期研究中地舒单抗组和唑来膦酸组的发生率分别为4.1%和2.8%，虽然数值上地舒单抗组略高，但差异未达到统计学显著性[3]。ONJ的独立危险因素包括牙科手术史、口腔卫生不佳、糖皮质激素使用以及长期用药等。因此，无论选用哪种骨改良药物，治疗前完成全面的口腔评估、治疗期间维持良好的口腔卫生、尽量避免侵入性牙科操作，都是标准的管理策略。
低钙血症方面，地舒单抗组的发生率显著高于唑来膦酸组。这主要与地舒单抗更强效地抑制破骨细胞活性、减少骨钙释放有关。在实际应用中，地舒单抗治疗期间应常规监测血钙水平，并确保充足的钙剂（每日至少500 mg元素钙）和维生素D（每日至少400 IU）补充。
另一个值得注意的问题是地舒单抗停药后的反弹性骨吸收增加。由于地舒单抗的作用具有可逆性，一旦停药，RANKL信号通路恢复可能导致破骨细胞活性急剧反弹，进而增加椎体骨折风险。这意味着地舒单抗不宜随意停用，若确需停药，应考虑转换为双膦酸盐进行序贯治疗。
综合现有证据，国际骨髓瘤工作组（IMWG）及各大指南对MBD骨改良药物的推荐已趋于一致[4]：所有接受抗骨髓瘤治疗的活动性多发性骨髓瘤患者，无论是否存在溶骨性病变，均应启动骨改良药物治疗。在药物选择上，地舒单抗和唑来膦酸均为一线推荐，具体方案需结合患者个体情况决定。
合并肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）：优先选择地舒单抗；
肾功能正常且静脉通路便利：唑来膦酸仍为合理选择，尤其考虑到药物可及性和成本因素；
既往双膦酸盐治疗中出现肾毒性或急性时相反应不耐受：可转换为地舒单抗；
地舒单抗停药时：应考虑转换为双膦酸盐以降低反弹性骨折风险；
预期治疗时间较长：需综合评估ONJ风险、监测便利性和患者依从性。
在治疗持续时间方面，IMWG建议骨改良药物至少使用2年，此后可根据疾病状态和SRE风险进行个体化调整。对于已达到完全缓解且SRE风险较低的患者，可考虑降低给药频率或暂停治疗；而对于疾病持续活动或SRE高风险的患者，继续每月给药是合理的[4]。
总体而言，双膦酸盐与地舒单抗均是MBD管理中有效且安全的骨改良药物。现有头对头证据支持地舒单抗在预防SRE方面非劣效于唑来膦酸，并在PFS方面显示出潜在优势。特别是在肾功能不全患者中，地舒单抗因不经肾脏代谢而具备明确优势，通常作为优先选择。
然而，临床决策不能仅依赖单一维度的证据。地舒单抗的低钙血症风险相对较高、停药后存在反弹性骨吸收隐患，加之不同地区药物可及性与成本的差异，这些因素均需纳入个体化考量。与此同时，唑来膦酸凭借丰富的长期应用经验和相对较低的成本，在肾功能正常的患者中依然是合理的一线选择。
当前证据的主要局限在于：头对头研究的OS数据未显示显著差异，地舒单抗PFS优势的临床意义尚需更多验证；超过2年的长期用药获益-风险平衡缺乏充分的前瞻性数据支持；不同给药频率（如每3个月一次）在MBD中的应用价值仍在探索之中。
对临床医生而言，骨改良药物的选择应基于患者肾功能、治疗耐受性、预期疗程、ONJ风险因素及药物可及性进行综合权衡，而非简单地将某一种药物视为绝对优选。未来仍需更大样本的真实世界研究和更长随访周期的数据积累，以进一步优化MBD骨改良治疗的个体化策略。
参考文献
[1] Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Gavriatopoulou M, et al. Pathogenesis of bone disease in multiple myeloma: from bench to bedside. Blood Cancer J. 2018;8(1):7.
[2] Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9757):1989-1999.
[3] Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-381.
[4] Terpos E, Zamagni E, Lentzsch S, et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e119-e130.
杨波发布于 11小时前
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