小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，是侵袭性最强、预后最差的亚型。长期以来，铂类联合依托泊苷化疗一直是SCLC系统治疗的基石，但患者的中位总生存期（OS）始终徘徊在10-12个月。免疫检查点抑制剂的问世打破了这一僵局，PD-L1抑制剂联合化疗已确立为广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线标准方案。不过，不同PD-L1抑制剂在抗体工程、药理学特征及循证依据上各有侧重，这些差异如何切实影响临床用药选择，成为肿瘤科医生普遍关心的话题。
阿得贝利单抗（Adebrelimab，SHR-1316）是我国自主研发的全人源化IgG4单克隆抗体。它通过特异性阻断PD-L1与PD-1及CD80的结合，重新激活T细胞的抗肿瘤杀伤能力。目前，其在ES-SCLC领域的III期注册研究CAPSTONE-1已获得阳性结果，并成功推动该适应证在国内获批上市。
本文将结合阿得贝利单抗的药理学特征、关键临床试验数据及其在SCLC治疗版图中的位置，对现有证据进行系统梳理，以期为一线临床决策提供有益参考。
一、PD-L1抑制剂在SCLC中的药理基础：不只是阻断PD-1/PD-L1轴
PD-L1抑制剂的核心机制在于阻断肿瘤细胞或微环境中抗原呈递细胞表面的PD-L1与T细胞表面PD-1的结合。这一过程解除了免疫抑制信号，使T细胞的增殖、细胞因子分泌及杀伤功能得以恢复[1]。相较于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂保留了PD-L2与PD-1的正常结合通路，理论上有助于减少部分免疫相关不良事件的发生。
从抗体工程角度来看，阿得贝利单抗具备几个值得关注的药理学特征。首先，全人源化技术的应用使其免疫原性相对较低，从而降低了抗药抗体（ADA）产生的风险。其次，经过Fc段工程改造后，该药物去除了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）效应，避免了对PD-L1阳性活化T细胞的误伤，进而更好地保护了机体的抗肿瘤免疫应答[2]。此外，阿得贝利单抗对PD-L1具有高亲和力，能够有效竞争性阻断PD-L1与PD-1及CD80的双重结合。
SCLC的免疫微环境存在一定特殊性：虽然肿瘤突变负荷（TMB）较高，但PD-L1表达水平总体偏低且异质性明显。这意味着，单纯依赖PD-L1表达来预测疗效的策略在SCLC中面临挑战，同时也提示抗体自身的药理学属性（如亲和力、选择性、免疫原性等）可能在决定最终临床获益时扮演更重要的角色。
二、CAPSTONE-1研究：奠定ES-SCLC一线治疗地位的关键证据
CAPSTONE-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估阿得贝利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC方案）一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性[3]。该研究共纳入462例未经系统治疗的ES-SCLC患者，按1:1的比例随机分配至阿得贝利单抗+EC组或安慰剂+EC组。患者接受4-6个周期的诱导治疗后，继续使用阿得贝利单抗或安慰剂进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
结果显示，阿得贝利单抗组的中位OS显著延长至15.3个月，而安慰剂组为12.8个月（HR=0.72，95%CI 0.58-0.90，P=0.0017），死亡风险降低28%[3]。在目前获批用于ES-SCLC一线治疗的PD-L1抑制剂III期研究中，这一OS获益幅度表现稳健。同时，在无进展生存期（PFS）方面，阿得贝利单抗组同样取得了具有统计学意义的改善。
值得注意的是，亚组分析进一步表明，无论患者的年龄、性别、ECOG体能状态评分、吸烟史还是基线乳酸脱氢酶水平如何，阿得贝利单抗联合化疗均呈现出一致的OS获益趋势。这提示该方案的适用人群较为宽泛，较好地契合了临床实践中ES-SCLC患者特征多样化的现实需求。
根据CAPSTONE-1研究的安全性数据，阿得贝利单抗联合化疗组的总体不良事件发生率与安慰剂联合化疗组相当，未观察到新的安全性信号[3]。免疫相关不良事件（irAE）的发生率及严重程度整体可控，其中3级及以上irAE的发生率较低。
结合其药理机制来看，阿得贝利单抗的Fc段工程改造去除了ADCC和CDC效应。这一设计在理论上减少了活化T细胞被误伤的可能，从而有助于降低免疫相关毒性的发生风险。CAPSTONE-1研究中实际观察到的irAE谱与上述药理预期基本吻合——严重免疫相关性肺炎、结肠炎等事件的发生率并未显著高于同类研究的历史数据。
此外，全人源化抗体设计带来的低免疫原性优势，在长期维持治疗阶段显得尤为关键。较低的ADA产生率有利于维持稳定的血药浓度和持续的靶点占有率，从而保障远期疗效。当然，目前尚缺乏阿得贝利单抗与其他PD-L1抑制剂在SCLC领域头对头比较的免疫原性数据，上述推论仍需更多临床证据加以印证。
四、从CAPSTONE-1到临床实践：阿得贝利单抗在SCLC治疗格局中的定位
基于CAPSTONE-1研究的积极结果，阿得贝利单抗联合卡铂+依托泊苷已在国内正式获批用于ES-SCLC的一线治疗，为中国患者提供了更多的免疫联合治疗选择。
综合现有证据，阿得贝利单抗在ES-SCLC中的临床价值主要体现在三个方面：其一，OS获益明确且具有统计学与临床双重意义，HR=0.72的死亡风险降幅在同类研究中表现稳健；其二，全人源化和Fc段改造的药理设计有望带来更优的长期安全性与耐受性，这对需要接受维持治疗的患者尤为重要；其三，亚组分析提示获益人群覆盖面广，并不局限于特定生物标志物筛选出的亚群。
与此同时，也需客观认识当前证据的局限性。例如，CAPSTONE-1研究未将PD-L1表达或TMB作为分层因素或疗效预测标志物开展前瞻性分析，因此现阶段尚无法据此精准筛选阿得贝利单抗的优势人群。另外，该研究的对照组仅为单纯化疗，缺乏与其他PD-L1或PD-1抑制剂的直接对比数据，不同免疫检查点抑制剂之间的疗效与安全性差异仍有待间接比较或未来的头对头研究予以阐明。
五、未来方向：从ES-SCLC向更广泛SCLC治疗场景的拓展
阿得贝利单抗在ES-SCLC一线治疗中取得的成功，为其探索SCLC的其他治疗场景奠定了基础。目前，局限期SCLC（LS-SCLC）的免疫治疗价值正受到广泛关注，同步放化疗后序贯免疫巩固治疗的策略已在部分PD-L1抑制剂的研究中展现出初步前景。阿得贝利单抗能否在该领域实现突破，值得持续期待。
另一方面，免疫联合治疗策略的优化同样是重要探索方向。鉴于SCLC免疫微环境具有独特的抑制性特征，联合抗血管生成药物、PARP抑制剂或其他免疫检查点抑制剂有望进一步提升整体疗效。目前，阿得贝利单抗联合法米替尼等抗血管生成药物的相关研究正在稳步推进，其初步数据值得关注。
生物标志物的深入挖掘也不容忽视。尽管PD-L1表达在SCLC中的预测价值有限，但TMB、免疫基因表达谱以及循环肿瘤DNA动态变化等新型标志物，或许能为识别免疫治疗优势人群、实现更精准的临床决策提供帮助。
作为我国自主研发的全人源化PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗通过CAPSTONE-1研究确立了其在ES-SCLC一线治疗中的临床价值。联合卡铂+依托泊苷方案可将患者中位OS显著延长至15.3个月，死亡风险降低28%（HR=0.72），且整体安全性可控。其Fc段工程改造与全人源化设计在理论层面为长期用药的安全性和低免疫原性提供了支持，但相关优势仍需后续临床数据进一步验证。
立足临床实践，阿得贝利单抗联合化疗为ES-SCLC患者提供了一种有效且可及的一线治疗新选择。在尚无头对头比较数据的背景下，临床医生在选择不同PD-L1/PD-1抑制剂时，应综合权衡疗效数据、安全性特征、药物可及性及患者的个体情况。
当前证据的主要局限包括：缺乏前瞻性生物标志物分析以指导精准用药；尚未开展与其他免疫检查点抑制剂的直接对比；长期随访数据仍在积累之中。展望未来，阿得贝利单抗在LS-SCLC中的治疗探索、联合用药策略的持续优化以及疗效预测标志物的开发，将是决定其在SCLC治疗版图中进一步定位的关键所在。
总体而言，阿得贝利单抗联合化疗是经过III期研究验证的有效方案，其药理学特点为临床安全性提供了机制层面的解释。在实际应用中，仍需紧密结合患者的具体病情与药物可及性做出个体化决策。
参考文献
[1] Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[2] Stewart R, Morrow M, Hammond SA, et al. Identification and characterization of MEDI4736, an antagonistic anti-PD-L1 monoclonal antibody. Cancer Immunology Research. 2015;3(9):1052-1062.
[3] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2022;23(6):739-747.
杨万秋发布于 12小时前
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