免疫检查点抑制剂（ICI）现已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗选择之一，为患者带来了显著的生存获益。然而，这类药物在激活T细胞抗肿瘤免疫的同时，也可能打破机体自身免疫耐受，从而引发一系列免疫相关不良事件（irAE）。在众多irAE中，免疫性心肌炎的发生率虽不足1%，但致死率却高达30%~50%，是肿瘤心脏病学领域最需高度警惕的急症之一[1]。
在肺癌患者的免疫治疗随访中，胸闷、心悸是较为常见的主诉。但当这些症状伴随心电图异常时，临床医生必须将免疫性心肌炎纳入首要鉴别诊断。多项回顾性研究与病例系列提示，心电图异常在ICI相关心肌炎中几乎普遍存在，且表现形式多样——从非特异性ST-T改变、窦性心动过缓，到室性心动过速甚至完全性心脏传导阻滞均有报道[2][3]。早期识别并及时干预，是降低此类患者死亡风险的关键所在。
本文将结合现有循证证据，系统梳理免疫性心肌炎的临床特征、心电图预警信号、诊断路径及管理策略，以期为临床医生在面对免疫治疗后出现心脏症状的肺癌患者时，提供更具实操性的诊疗思路。
ICI相关心肌炎的真实发生率可能存在低估。一项纳入196例接受ICI治疗的肺癌患者的回顾性研究显示，23例（11%）发生了主要不良心脏事件（MACE），其中心肌炎9例，MACE发生的中位时间为首次ICI输注后46天（IQR：1783天）[4]。另一项专门针对NSCLC人群的回顾性研究中，14例（2.08%）患者经确诊为ICI相关心肌炎，中位发病时间为ICI启动后34天（IQR：12146天）[2]。
值得注意的是，免疫性心肌炎的临床表现往往缺乏特异性。患者可能仅表现为乏力、胸闷、心悸或活动后气促，而这些症状在晚期肺癌患者中极易被归因于肿瘤本身、贫血、胸腔积液或合并的心肺基础疾病。Inayat等曾报道一例转移性NSCLC患者，在接受帕博利珠单抗两个周期后仅出现新发的活动后呼吸困难，但心电图已显示室性自主心律伴弥漫性ST段抬高，超声心动图亦提示严重双心室功能障碍[5]。这提示，症状的轻微程度与心肌损伤的严重程度之间可能存在显著分离，单纯依赖症状判断极易延误诊断。
此外，联合免疫治疗（如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）较单药治疗可显著增加心肌炎风险[6]。因此，对于接受双免疫方案的患者，临床实践中应保持更高的监测频率和更低的排查阈值。
二、心电图异常是免疫性心肌炎最早期且最普遍的预警信号
在现有证据中，心电图异常是ICI相关心肌炎最一致且最早出现的客观指标之一。He等的研究中，14例确诊ICI相关心肌炎的NSCLC患者，心电图异常率为100%，肌钙蛋白I（cTnI）异常率为92%[2]。这意味着，心电图正常对排除免疫性心肌炎具有较高的阴性预测价值；而一旦心电图出现新发异常，则应被视为启动进一步评估的关键触发点。
ICI相关心肌炎的心电图表现谱极为广泛，临床医生需重点警惕以下几种模式：
**ST-T改变与伪心肌梗死模式。**弥漫性ST段抬高是免疫性心肌炎的经典心电图表现之一，可酷似急性心肌梗死，如Inayat等报道的病例即呈现此特征[5]。Talishinsky等则报道了一例更为罕见的情况——ICI相关心肌炎表现为Brugada心电图表型（2型Brugada波）。该患者为67岁肺腺癌男性，接受帕博利珠单抗5周后出现胸痛和晕厥，系列心电图显示动态ST段变化伴间歇性Brugada波，冠脉造影排除了阻塞性冠心病，经心肌炎治疗后Brugada波消失[7]。这一病例提示，ICI相关心肌炎可以模拟遗传性心律失常综合征的心电图表型，临床鉴别时需保持开放思路。
**心律失常与传导阻滞。**Nishiyama等详细记录了一例帕博利珠单抗相关致死性心肌炎从发病到死亡的心电图演变过程：患者最初表现为单形性室性心动过速，尽管启动了甲泼尼龙治疗，最终仍进展为不可逆的心肌损伤[3]。Bae等则报道了一例度伐利尤单抗相关心肌炎，以窦性心动过缓为首发心电图表现，随后进展为完全性心脏传导阻滞，需经静脉临时起搏[8]。上述病例共同说明，新发的心律失常或传导异常——无论是快速性还是缓慢性——在免疫治疗背景下都应触发心肌炎排查。
当肺癌患者在免疫治疗后出现胸闷、心悸且伴有心电图异常时，推荐遵循以下系统化诊断路径：
**第一步：立即检测心肌标志物。**cTnI或高敏肌钙蛋白（hsTn）是核心指标。He等的研究中92%的确诊患者cTnI升高[2]。肌钙蛋白正常虽不能完全排除心肌炎，但可显著降低其可能性。对于肌钙蛋白升高者，应动态监测其变化趋势。
**第二步：完善超声心动图。**主要用于评估心室壁运动、心腔大小及收缩与舒张功能，并排除其他结构性心脏病。需要注意的是，早期心肌炎患者的超声心动图可能完全正常，不能据此轻易排除诊断。
**第三步：心脏磁共振（CMR）是重要的无创诊断工具。**CMR可显示心肌水肿、充血及晚期钆增强等心肌炎特征性改变。但需警惕的是，Ederhy等报道了一例ICI相关心肌炎患者CMR结果完全正常，最终通过心内膜心肌活检（EMB）确诊，病理显示心肌淋巴细胞-组织细胞浸润[1]。因此，CMR正常不能作为排除免疫性心肌炎的依据，对于高度疑似的患者，应考虑行EMB。
**第四步：冠脉造影或CTA排除急性冠脉综合征。**鉴于肺癌患者常合并心血管危险因素，且ICI相关心肌炎的心电图表现可酷似心肌梗死，冠脉评估是鉴别诊断的必要环节。
**第五步：排除其他irAE的叠加。**He等的研究发现，在ICI相关心肌炎患者中，肌炎（P<0.001）和周围神经炎（P<0.001）是最常见的合并irAE[2]。Shang等也报道了ICI相关重症肌无力合并心肌炎的病例[9]。因此，对于确诊心肌炎的患者，应主动筛查是否存在神经肌肉系统受累。
免疫性心肌炎的管理遵循“早识别、早停药、早干预”原则。一旦临床疑诊，应立即暂停ICI治疗，并启动大剂量糖皮质激素。He等的研究中，92.9%的患者接受了糖皮质激素治疗[2]。目前临床实践中，甲泼尼龙冲击治疗（如500~1000 mg/d，静脉给药，持续3天）后逐渐减量是常用方案。
对于重症或激素难治性患者，可考虑加用其他免疫抑制剂（如霉酚酸酯、英夫利西单抗、抗胸腺细胞球蛋白等），但相关证据主要来自病例系列，尚缺乏前瞻性研究支持[6]。同时，应给予指南导向的心力衰竭治疗和心律失常管理，必要时予以临时起搏或使用抗心律失常药物。
Todo等的研究为早期监测策略提供了有益参考：该研究对86例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期肾细胞癌患者，在治疗前及治疗后每月进行hsTn、心电图和超声心动图监测。依据ESC 2022指南标准，共检出5例（5.8%）心肌炎，且无致死性事件发生，中位发病时间为25天（21~86天）[10]。这一主动监测策略值得在肺癌免疫治疗人群中借鉴。
免疫性心肌炎是ICI治疗中典型的“低发生率、高致死率”irAE。对于肺癌患者在免疫治疗后新出现的胸闷、心悸，临床医生应保持高度警觉。现有证据一致表明：心电图异常是免疫性心肌炎最早期且最普遍的客观征象，在He等的NSCLC队列中异常率达100%[2]。其心电图表现谱涵盖弥漫性ST段抬高、室性心律失常、传导阻滞甚至Brugada表型，任何新发异常都不应被忽视。
诊断路径建议遵循“肌钙蛋白+心电图→超声心动图→CMR→必要时EMB”的递进策略，同时注意排除急性冠脉综合征。需特别强调的是，CMR正常不能排除免疫性心肌炎，EMB在疑难病例中具有不可替代的诊断价值[1]。
治疗的核心在于立即停药并启动大剂量糖皮质激素，重症或难治性患者可考虑联合免疫抑制治疗。主动监测策略——包括治疗前基线评估及治疗期间定期复查心电图和肌钙蛋白——有助于早期发现病变、降低死亡风险[10]。
当前证据的主要局限在于：多数数据来自回顾性病例系列，缺乏前瞻性研究验证；最佳激素剂量和疗程尚未统一；激素难治性患者的二线免疫抑制策略亦缺乏高级别证据支持。未来仍需更大样本的前瞻性研究和更长期的随访数据，以进一步优化风险分层、监测频率和治疗方案。
对于临床医生而言，目前最合理的实践策略是：对免疫治疗后的每一次胸闷、心悸都保持警惕，对每一份异常心电图都认真对待，对每一个肌钙蛋白升高都积极排查——这可能是降低免疫性心肌炎致死率最有效的手段。
参考文献
[1] Ederhy S, Fenioux C, Cholet C, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis With Normal Cardiac Magnetic Resonance Imaging: Importance of Cardiac Biopsy and Early Diagnosis. Can J Cardiol. 2021;37(10):1654-1656. doi:10.1016/j.cjca.2020.12.022.
[2] He Y, Chen W, Cai J, et al. PD-1 inhibitors-associated myocarditis in non-small cell lung cancer patients. J Thorac Dis. 2023;15(9):4606-4619. doi:10.21037/jtd-23-596.
[3] Nishiyama K, Morikawa K, Shinozaki Y, et al. Case report: Electrocardiographic changes in pembrolizumab-induced fatal myocarditis. Front Immunol. 2023;14:1078838. doi:10.3389/fimmu.2023.1078838.
[4] Moey MYY, Tomdio AN, McCallen JD, et al. Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiotoxicity in Lung Cancer Patients From a Rural Setting. JACC CardioOncol. 2020;2(3):491-502. doi:10.1016/j.jaccao.2020.07.005.
[5] Inayat F, Masab M, Gupta S, et al. New drugs and new toxicities: pembrolizumab-induced myocarditis. BMJ Case Rep. 2018;2018. doi:10.1136/bcr-2017-223252.
[6] Becker RC. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity: immunology, pathophysiology, diagnosis, and management. J Thromb Thrombolysis. 2025;58(8):1021-1044. doi:10.1007/s11239-025-03146-7.
[7] Talishinsky A, Bachour K, Lin C, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis Masquerading as Brugada Syndrome. JACC Case Rep. 2025;30(32):105434. doi:10.1016/j.jaccas.2025.105434.
[8] Bae S, Vaysblat M, Ng J, et al. Durvalumab-Associated Myocarditis Initially Presenting With Sinus Bradycardia Progressing Into Complete Heart Block. Cureus. 2023;15(6):e40171. doi:10.7759/cureus.40171.
荆薇发布于 12小时前
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