化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是消化道肿瘤患者治疗过程中最常见、也最令人困扰的不良反应之一。近年来，以5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和地塞米松为核心的三联或四联方案，已大幅提升了CINV的整体控制率。然而在实际临床中，仍有相当比例的患者难以实现理想的完全缓解。2023年MASCC/ESMO止吐指南更新后，多项真实世界研究与专家分析提示，指南依从性欠佳、个体风险因素被忽略以及止吐方案“一刀切”的现象依然普遍存在。
这一问题在消化道肿瘤领域尤为突出。顺铂为基础的高致吐性化疗（HEC）方案广泛用于食管癌和胃癌，而FOLFOX、FOLFIRI等中度致吐性方案（MEC）则是结直肠癌的标准治疗。不同方案的致吐风险、患者的个体差异以及治疗周期内的动态变化，都决定了止吐策略无法一成不变。2025年，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）在中国获批上市，为HEC的CINV预防带来了新的固定剂量复方选择。
本文将结合最新指南、临床研究证据及新药进展，系统梳理消化道肿瘤患者CINV管理中“动态调整”的必要性、循证依据与实践方向。
2023年MASCC/ESMO指南更新为CINV预防提供了清晰的推荐框架，但真实世界中的落地情况并不理想。一项覆盖日本601家医院、纳入157,705例患者的真实世界研究显示，在接受HEC和卡铂为基础MEC的患者中，指南推荐的三联止吐方案（NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松）的实际使用率仍存在显著差异，且与癌症类型和治疗方案密切相关[1]。这提示，即便在医疗资源相对充足的环境中，指南向临床实践的转化依然存在明显缺口。
对于消化道肿瘤而言，这一鸿沟可能更为显著。部分临床医生或许低估了某些MEC方案（如含奥沙利铂的FOLFOX）在实际应用中的致吐风险，导致未能按指南推荐给予充分的预防性止吐治疗。此外，一项针对2023年MASCC/ESMO指南的深度分析指出，个体患者风险因素在临床决策中的权重仍然偏低，包括年龄、性别、既往孕吐史、焦虑状态以及对上一周期CINV的反应等[2]。而这些因素，恰恰是决定止吐方案是否需要动态调整的关键变量。
临床启示：止吐方案的动态调整，首先应建立在对指南推荐的充分依从之上。对于消化道肿瘤患者，在首个化疗周期即应根据方案的致吐风险等级，给予指南推荐的最优预防方案，而非从低强度方案开始“试探性”治疗。
从急性期到延迟期：CINV的时间维度决定方案调整方向
CINV的病理生理机制决定了其在不同时间窗口需要不同的干预策略。急性CINV（化疗后0-24小时）主要由5-HT3介导，而延迟性CINV（24-120小时）则更多依赖于NK1受体通路。这意味着，仅覆盖急性期的止吐方案往往无法有效控制延迟期症状。
一项针对多日顺铂化疗的前瞻性随机对照研究为此提供了直接证据。该研究纳入接受3天顺铂方案（25mg/m²/天）的患者，比较了福沙匹坦联合三联疗法与单纯三联疗法的疗效。结果显示，在总观察期（OP）内，福沙匹坦组的总保护率显著高于对照组（56.9% vs 40.4%，P=0.018），这一优势主要体现在延迟期（57.8% vs 40.4%，P=0.012），而在急性期两组无显著差异（88.2% vs 86.5%，P=0.714）[3]。上述结果清晰表明，对于多日化疗方案，延迟期的止吐覆盖是决定整体疗效的关键环节。
消化道肿瘤常用的顺铂、奥沙利铂等铂类药物均具有显著的延迟性CINV风险。因此，止吐方案的动态调整必须充分考虑化疗方案的给药模式（单日vs多日）和时间维度。对于多日顺铂方案，延迟给予NK1受体拮抗剂或奥氮平可能是优化止吐效果的重要策略[3]。
即使严格按照指南给予了最优预防方案，仍有部分患者会经历突破性CINV，或在后续周期中发展为难治性CINV。2023年MASCC/ESMO指南更新后的专家分析明确指出，突破性CINV的管理以及标准方案失败后的应对策略，是目前证据缺口最大的领域之一[2]。
对于突破性CINV，目前指南推荐的基本原则是在现有方案基础上加用不同机制的药物，而非简单替换。例如，对于已使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的患者，可考虑加用NK1受体拮抗剂或奥氮平。一项纳入24项研究的荟萃分析评估了奥氮平在CINV预防中的剂量依赖性疗效，结果显示，在HEC方案中，5mg/天和10mg/天奥氮平的完全缓解率无显著差异，提示较低剂量奥氮平可能已足以提供有效的止吐保护，同时减少嗜睡等剂量相关不良反应[4]。
值得注意的是，消化道肿瘤患者发生突破性CINV时，还需兼顾疾病本身的影响。肿瘤可能导致恶心、呕吐、食欲减退等症状，与CINV叠加后更难控制。因此，对于这类患者，止吐方案的动态调整应更加积极，包括早期引入奥氮平、考虑NK1受体拮抗剂的持续使用，以及排查和处理非化疗相关因素（如消化道梗阻、电解质紊乱等）。
2025年5月，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）在中国获批上市，用于预防成人HEC引起的急性和延迟性恶心呕吐[5]。这是国内首个获批的NK1受体拮抗剂前药与第二代5-HT3受体拮抗剂的固定剂量静脉复方制剂。
PROFIT研究是支持该药获批的关键III期临床试验。这项非劣效性研究纳入750例接受顺铂为基础HEC的化疗初治患者，随机接受HR20013+地塞米松或福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松。结果显示，第1周期总观察期（0-120小时）的完全缓解率分别为77.7%和78.2%（差异-0.9%，95%CI -6.7至5.0），达到非劣效性终点[6]。进一步来看，在超延迟期（120-168小时），HR20013组的完全缓解率在数值上更优，提示其长效药代动力学特征可能为延迟性CINV提供更持久的保护。
固定剂量复方制剂的核心优势在于简化给药流程。将两种不同机制的止吐药物整合为单次静脉输注，不仅减少了给药错误的风险，也可能提高患者的依从性。对于消化道肿瘤患者，尤其是接受多日顺铂方案或需要多周期治疗的人群，这种简化方案有助于实现更一致的止吐覆盖，从而降低因给药复杂性导致的执行偏差。
不过，固定剂量复方也意味着灵活性有所降低。当需要根据患者个体反应进行动态调整时，临床医生可能需要额外加用其他机制的药物（如奥氮平），而无法单独调整复方中某一组分的剂量。因此，新药的引入并非替代动态调整的理念，而是为初始预防提供了更优的“基础方案”，在此基础上仍需根据患者反应进行个体化优化。
消化道肿瘤患者的CINV管理是一个需要持续动态评估和调整的过程，而非一次性的方案制定。现有证据表明，即使在指南明确的推荐框架下，真实世界中的止吐方案依从性仍不理想，个体风险因素的评估和利用也远未充分[1][2]。对于接受多日顺铂方案的患者，延迟期的止吐覆盖是决定整体疗效的关键环节，延迟给予NK1受体拮抗剂或加用奥氮平可能带来额外获益[3]。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼等固定剂量复方制剂的上市，为HEC的CINV预防提供了更便捷、更一致的基础方案选择[5][6]。但需要强调的是，新药的出现并未消解动态调整的必要性。相反，在更优的基础方案之上，如何根据患者的个体风险因素、前一周期CINV反应以及突破性症状的出现及时调整止吐策略，仍是临床实践中的核心挑战。
当前证据的主要局限在于：突破性CINV和难治性CINV的前瞻性研究仍然匮乏；消化道肿瘤特定化疗方案（如FOLFOX、FOLFIRI）的止吐优化策略缺乏高质量随机对照试验支持；以及长期动态调整策略（如多周期治疗中的方案递减或递增）的循证依据尚不充分[2]。
从临床实践角度看，目前更合理的路径或许是：在首个化疗周期即给予指南推荐的最优预防方案；在后续周期中，基于前一周期CINV的详细评估（包括发生时间、严重程度和对解救治疗的反应），进行有针对性的方案调整；对于消化道肿瘤这一特殊人群，应更加关注疾病本身对恶心呕吐的叠加效应，以及化疗方案中铂类药物带来的延迟性CINV风险。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究，以建立消化道肿瘤患者CINV动态管理的标准化路径。
参考文献
[1] Okuyama A, Higashi T, Abe M, et al. Real-world adherence to antiemetic guidelines in Japanese patients receiving high or carboplatin-based moderate emetic risk chemotherapy. Int J Clin Oncol. 2025;30(12):2464-2473.
[2] Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio MÁ, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer. 2025;222:115451.
[3] Wang L, Jin G, Wang W, et al. Fosaprepitant for the prevention of multiple-day cisplatin chemotherapy-induced nausea and vomiting: a prospective randomized controlled study. BMC Pharmacol Toxicol. 2025;26(1):126.
[4] Uchino R, Shibutani Y. Dose-dependent Efficacy of Olanzapine for Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting: A Systematic Review and Meta-analysis. Anticancer Res. 2025;45(9):3605-3616.
[5] Fung S. Fosrolapitant/Palonosetron: First Approval. Drugs. 2025;85(11):1493-1497.
[6] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
林羽赫发布于 12小时前
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