膀胱癌位居全球常见恶性肿瘤第十位，其中尿路上皮癌占比高达90%。对于晚期或转移性尿路上皮癌患者而言，以顺铂为基础的联合化疗虽是一线标准方案，但不少患者因肾功能受损或体能状态不佳而难以耐受。更棘手的是，一线化疗进展后的二线治疗手段相对匮乏。免疫检查点抑制剂虽已获批用于部分人群，但客观缓解率仅约20%，临床需求远未被满足。
近年来，抗血管生成策略在多种实体瘤中展现出跨瘤种潜力。阿帕替尼作为我国自主研发的小分子血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，已在胃癌、肝癌等领域积累了较多循证依据。如今，其在膀胱癌尤其是尿路上皮癌中的探索正逐步从实验室走向临床，为这位“跨界玩家”打开了新的应用空间。
本文将围绕阿帕替尼在膀胱癌领域的基础研究、临床实践及联合用药策略进行梳理，结合现有证据探讨抗血管生成治疗在这一瘤种中的临床价值与未来方向。
一、VEGFR-2高表达：膀胱癌抗血管生成治疗的生物学基础
肿瘤的生长、侵袭与转移离不开新生血管的支持，而VEGF/VEGFR信号通路在其中扮演着关键角色。多项研究提示，在尿路上皮癌中，VEGF及其受体的过表达与肿瘤分期、分级及预后密切相关。
基础研究显示，膀胱癌组织中VEGFR-2的表达水平显著高于正常尿路上皮组织，且与微血管密度呈正相关[1]。这一特征为抗血管生成药物应用于膀胱癌提供了理论前提。阿帕替尼作为高选择性VEGFR-2抑制剂，通过竞争性结合VEGFR-2胞内ATP结合位点阻断下游信号传导，进而抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，最终发挥抗血管生成效应。
值得注意的是，阿帕替尼的作用并不局限于单纯的抗血管生成。研究发现，它能够通过重塑肿瘤微环境中的异常血管结构，改善局部组织的灌注与氧合状态，从而可能提升化疗药物及免疫治疗的递送效率[2]。这种“血管正常化”效应，为其与化疗或免疫治疗的联合应用奠定了机制基础。
此外，临床前模型还提示，阿帕替尼可通过抑制ABC转运蛋白家族成员（如ABCB1和ABCG2）的功能，逆转肿瘤细胞的多药耐药表型[3]。对于既往接受含铂方案化疗后出现耐药的晚期膀胱癌患者而言，这一发现具有特殊的临床参考价值。
二、从单药到联合：阿帕替尼在晚期膀胱癌中的临床探索
相较于其他瘤种，阿帕替尼在膀胱癌中的临床研究起步较晚，但已初步显示出一定的抗肿瘤活性。
一项纳入多线治疗失败的晚期尿路上皮癌患者的回顾性研究显示，阿帕替尼单药可带来一定程度的疾病控制。然而，单药抗血管生成治疗的疗效上限较为明显，客观缓解率有限，这促使研究者将目光转向联合治疗模式。
更具前景的方向是阿帕替尼与免疫检查点抑制剂的联合。从机制上看，VEGF信号通路的异常激活可通过多种途径介导免疫抑制，包括阻碍树突状细胞成熟、促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞募集、上调免疫检查点分子表达等。因此，抗血管生成与免疫治疗的联合被认为具备协同增效的潜力[2]。
在临床实践中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的方案已在多个实体瘤中开展探索。对于晚期尿路上皮癌患者，这一“去化疗”组合为不耐受铂类或铂类耐药人群提供了新选择。现有研究提示，该联合方案在二线及后线治疗中表现出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性，但确切疗效仍需更大样本的前瞻性研究加以验证。
安全性始终是临床使用抗血管生成药物时关注的重点。阿帕替尼在膀胱癌患者中的不良事件谱，与其在其他实体瘤中的表现基本一致。
常见不良事件包括高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力及食欲减退。其中，高血压的发生主要与VEGFR-2被抑制后一氧化氮生成减少及血管收缩有关，通常借助常规降压药物即可控制。蛋白尿则反映了肾小球滤过屏障受到一定影响，多数为轻至中度，需定期随访监测。
需要特别关注的是，膀胱癌患者群体往往具有高龄、肾功能储备下降、合并症较多等特点，这些因素可能降低其对抗血管生成药物的耐受性。因此，在实际应用中，阿帕替尼的起始剂量设定、动态调整策略以及不良事件的主动监测尤为关键。
现有证据提示，通过个体化的剂量调整和积极的对症支持，大多数不良事件处于可控且可逆的范围。不过，目前尚缺乏专门针对膀胱癌人群的阿帕替尼剂量优化研究，临床决策仍需借鉴其他实体瘤的经验并结合患者具体情况综合判断。
四、未来方向：生物标志物引导下的精准抗血管生成治疗
尽管阿帕替尼在膀胱癌中展现出一定治疗潜力，但一个核心问题仍待解答：哪些患者最有可能从中获益？
目前，VEGFR-2表达水平、循环内皮细胞计数、血清VEGF水平等均被作为潜在的疗效预测标志物进行过探索，但尚未在膀胱癌中获得前瞻性验证。此外，肿瘤突变负荷、免疫微环境特征以及血管生成相关基因表达谱等因素也可能影响治疗反应，值得进一步关注。
从整体治疗策略来看，阿帕替尼在膀胱癌中的最佳定位可能在于联合而非单药。与免疫治疗的联合已在多种实体瘤中观察到协同趋势，而与化疗的联合则有望借助血管正常化效应提升药物递送效率。同时，阿帕替尼在新辅助或辅助等围手术期阶段的应用价值同样值得探索。
另一个不可忽视的方向是非尿路上皮癌型膀胱癌（如鳞状细胞癌、腺癌）。这类罕见病理类型目前缺乏标准治疗方案，抗血管生成策略或许能提供新思路，但相关证据仍十分有限。
阿帕替尼在膀胱癌领域的探索，勾勒出抗血管生成治疗跨瘤种应用的典型轨迹——从机制研究到临床转化，从单药尝试到联合布局，从后线挽救向前线推进。
现有证据提示，膀胱癌组织中VEGFR-2的高表达赋予了抗血管生成治疗生物学合理性。阿帕替尼通过靶向VEGFR-2通路发挥抗血管生成作用，并可能借助血管正常化及逆转多药耐药等机制，为联合治疗提供助力。临床层面，虽然单药疗效存在局限，但与免疫检查点抑制剂的联合已初步显现潜力，尤其为铂类不耐受或耐药患者拓展了治疗空间。
但必须清醒认识到，当前阿帕替尼在膀胱癌中的证据仍以回顾性分析和早期探索为主，尚缺大型前瞻性随机对照试验的支撑。安全性管理，特别是面对肾功能储备较差的患者群体，依然是临床实践中的重要考量。此外，疗效预测标志物的缺失也在一定程度上制约了精准用药的落地。
对临床医生而言，现阶段更宜将阿帕替尼视为膀胱癌联合治疗策略中的探索性选项，而非成熟的单药方案。在高级别循证证据尚不充分的情况下，临床决策应充分权衡患者既往治疗史、体能状态、合并症及个人意愿，在知情同意的前提下做出个体化选择。
展望未来，随着前瞻性研究的推进与生物标志物探索的深入，阿帕替尼在膀胱癌中的角色有望得到更清晰的界定。从“跨界玩家”迈向“标准选手”，抗血管生成治疗在膀胱癌领域的征程才刚刚起步。
参考文献
[1] Kopparapu PK, Boorjian SA, Robinson BD, et al. Expression of VEGF and its receptors VEGFR1/VEGFR2 is associated with invasiveness of bladder cancer. Anticancer Research. 2013;33(6):2381-2390.
[2] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018;15(5):325-340.
[3] Mi YJ, Liang YJ, Huang HB, et al. Apatinib (YN968D1) reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters. Cancer Research. 2010;70(20):7981-7991.
朱亚宏发布于 12小时前
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