多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统第二常见的恶性肿瘤，其治疗格局在过去二十年间经历了深刻重塑。尽管新药不断涌现使患者生存期显著延长，但该病至今仍不可治愈，几乎所有患者最终都会面临复发困境。回顾历史，从烷化剂到免疫调节剂（IMiDs），从第一代蛋白酶体抑制剂（PIs）到单克隆抗体、核输出蛋白抑制剂，再到嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体，每一次更迭都不仅仅是药物的简单叠加，而是对疾病生物学认知深化的体现——从非特异性细胞毒作用，逐步走向靶向肿瘤细胞与骨髓微环境的协同打击，直至利用免疫系统实现深度且持久的疾病控制。
当前，以CD38单抗为基础的四药联合方案正推动一线治疗迈入“深度缓解时代”，而CAR-T与双特异性抗体则为多线复发患者带来了前所未有的希望。本文将系统梳理MM治疗从PIs时代向免疫治疗时代的演进脉络，聚焦关键临床研究证据，分析不同阶段治疗策略的迭代价值与临床定位，以期帮助临床医生在日益复杂的治疗选择中理清核心决策思路。
MM治疗的现代化进程始于20世纪末至21世纪初。1999年，沙利度胺被证实对复发/难治性MM有效，由此开启了IMiDs时代。此后，来那度胺和泊马度胺相继问世，凭借更优的疗效与安全性平衡，逐步取代沙利度胺成为MM治疗的骨架药物[1]。
几乎在同一时期，第一代PI硼替佐米的出现，标志着MM治疗正式从非特异性化疗转向靶向治疗。硼替佐米通过抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性阻断NF-κB通路，进而诱导骨髓瘤细胞凋亡。III期APEX研究证实，对于复发/难治性MM患者，硼替佐米对比大剂量地塞米松可显著改善总生存期（OS），两组中位OS分别为29.8个月和23.7个月（HR 0.77，P=0.027）[2]。
在此基础上，第二代PI卡非佐米和伊沙佐米进一步丰富了临床选择。作为不可逆PI，卡非佐米在ENDEAVOR研究中对比硼替佐米联合地塞米松，显著延长了复发/难治性MM患者的无进展生存期（PFS）（中位PFS 18.7个月 vs 9.4个月，HR 0.53，P<0.001）[3]。伊沙佐米则因口服给药的便利性，成为首个全口服PI联合方案（IRd方案）的核心组成部分。
针对不适合移植的新诊断MM患者，FIRST研究证实了来那度胺联合地塞米松（Rd方案）的价值：持续Rd治疗对比固定周期Rd或MPT方案，可显著改善PFS（中位PFS 26.0个月 vs 14.9个月，HR 0.72，P<0.001）[4]。这一结果确立了Rd方案在该人群中的标准地位。
关键启示：PIs与IMiDs的联合应用已成为新诊断MM诱导治疗的基石。无论是VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）还是KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案，均展现出确切的临床获益。SWOG S0777研究进一步证实，VRd方案对比Rd方案可显著改善PFS和OS，中位PFS分别为43个月和30个月（HR 0.712，P=0.0018），中位OS分别为未达到和81个月（HR 0.709，P=0.025）[5]。
如果说PIs和IMiDs构建了MM治疗的“双骨架”，那么CD38单抗的加入则将整体疗效推向了更深缓解、更长生存的新高度。
目前获批的两种CD38单抗为达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗。由于CD38在骨髓瘤细胞表面呈高表达，使其成为理想的治疗靶点。这类单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及直接诱导凋亡等多重机制发挥抗肿瘤效应。
在适合移植的新诊断MM领域，CASSIOPEIA研究证实，在Dara联合VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）诱导和巩固治疗后，Dara维持治疗可显著改善PFS。PERSEUS研究则进一步提示，Dara联合VRd方案进行诱导、巩固及维持治疗，对比单纯VRd方案，不仅显著提高了微小残留病（MRD）阴性率（10⁻⁵阈值下，75.2% vs 60.4%，P<0.001），还显著延长了PFS（4年PFS率 84.3% vs 67.7%，HR 0.42，P<0.001）[6]。
在不适合移植的新诊断MM中，MAIA研究具有里程碑意义。该III期试验显示，Dara联合Rd方案（DRd）对比Rd方案，中位PFS分别为未达到和34.4个月（HR 0.53，P<0.001），中位OS分别为未达到和65.5个月（HR 0.66，P=0.003）[7]。这也是首个在不适合移植人群中证实CD38单抗联合方案可显著延长OS的III期研究。
关键启示：CD38单抗的引入促使一线MM治疗从“三药时代”跨越至“四药时代”。无论患者是否适合移植，以CD38单抗为基础的四药联合方案均已确立新的标准推荐地位。值得注意的是，MRD阴性率的显著提升提示，更深层次的疾病控制有望转化为更长期的生存获益。
三、核输出蛋白抑制剂与BCMA靶向药物：复发难治的破局者
尽管一线治疗手段不断强化，复发/难治性MM（RRMM）的临床需求依然巨大。近年来，以塞利尼索（核输出蛋白抑制剂）和BCMA靶向药物为代表的新机制药物，为多线复发患者提供了破局可能。
塞利尼索是全球首个获批的口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。XPO1是p53、IκB等肿瘤抑制蛋白从细胞核输出的关键介质，其在MM中的过表达往往提示不良预后。STORM研究证实，在五药难治（即对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和CD38单抗均耐药）的RRMM患者中，塞利尼索联合地塞米松的总缓解率（ORR）为26.2%，中位PFS为3.7个月，中位OS为8.6个月[8]。BOSTON研究则显示，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd方案）对比Vd方案，可显著改善既往接受过1-3线治疗的RRMM患者的PFS（中位PFS 13.9个月 vs 9.5个月，HR 0.70，P=0.0075）。
另一方面，BCMA（B细胞成熟抗原）因在骨髓瘤细胞上高度均匀表达且在正常组织中表达有限，成为MM免疫治疗中最受关注的靶点之一。目前的BCMA靶向药物主要涵盖三类：抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞疗法和双特异性抗体。
Belantamab mafodotin作为首个获批的BCMA ADC药物，在DREAMM-2研究中显示出一定疗效：既往接受过≥3线治疗的RRMM患者使用2.5 mg/kg剂量时，ORR为31%，中位PFS为2.9个月。然而，角膜毒性在一定程度上限制了其临床应用，后续的DREAMM-3研究也未能达到PFS优效性终点。
关键启示：塞利尼索为多药难治患者提供了全新机制的治疗选择，而BCMA靶向药物的出现则开启了MM免疫治疗的新篇章。不过，ADC药物在疗效与安全性之间的平衡仍需进一步优化，这也为后续CAR-T和双特异性抗体的崛起埋下了伏笔。
CAR-T细胞疗法和双特异性抗体代表了当前MM免疫治疗的最高水平。两者均以BCMA为主要靶点，但在作用机制与临床定位上各有侧重。
CAR-T细胞疗法：其核心在于通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达靶向BCMA的嵌合抗原受体，从而实现精准杀伤。目前已有两款BCMA CAR-T产品获批用于RRMM。
Ide-cel（idecabtagene vicleucel）是首个获批的BCMA CAR-T产品。关键性II期KarMMa研究显示，在既往接受过≥3线治疗（含IMiD、PI和CD38单抗）的RRMM患者中，靶剂量450×10⁶ CAR-T细胞的ORR为82%，完全缓解（CR）率为39%，中位PFS为12.1个月[9]。Cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel）则展现出更为突出的疗效数据。在Ib/II期CARTITUDE-1研究中，同样处于重度预治疗状态的RRMM患者接受治疗后，ORR高达97.9%，严格意义的完全缓解（sCR）率为82.5%，中位PFS未达到，2年PFS率为60.5%[10]。
进一步来看，CAR-T的应用正在向更前线推进。KarMMa-3和CARTITUDE-4两项III期研究分别证实，ide-cel和cilta-cel在既往接受过2-4线治疗的RRMM患者中，对比标准治疗方案均可显著改善PFS。其中，CARTITUDE-4研究中cilta-cel组与标准治疗组的中位PFS分别为未达到和11.8个月（HR 0.26，P<0.001），这一结果直接推动了CAR-T适应症的前移[11]。
双特异性抗体：其原理是通过同时结合T细胞（CD3）和骨髓瘤细胞（BCMA或GPRC5D），桥接免疫效应细胞与肿瘤细胞以实现T细胞重定向杀伤。与CAR-T相比，双特异性抗体属于“现货型”药物，无需个体化制备，临床可及性更高。
Teclistamab是首个获批的BCMA×CD3双特异性抗体。I/II期MajesTEC-1研究显示，在既往接受过≥3线治疗的RRMM患者中，其ORR为63.0%，CR率为39.4%，中位PFS为11.3个月[12]。随后，Talquetamab（GPRC5D×CD3）和Elranatamab（BCMA×CD3）也相继获批，为RRMM患者提供了更多选择。
关键启示：CAR-T和双特异性抗体各具优势。CAR-T以“一次性治疗、深度持久缓解”为特点，但面临制备周期长、费用高昂以及对CRS/ICANS管理要求高等挑战；双特异性抗体则以“现货型、可及性高”见长，但需要持续给药，且感染风险（尤其是使用Teclistamab时）需重点关注。从临床实践角度看，两者并非简单的替代关系，而是共同构成了RRMM免疫治疗的双引擎。
五、迭代逻辑与未来方向：从“更深缓解”到“功能治愈”
回顾MM治疗二十余年的演进历程，一条清晰的迭代主线逐渐显现：每一次突破都源于对疾病生物学更深层次的理解，每一次迭代都在追求更深、更持久的疾病控制。
从PIs和IMiDs的“双骨架”到CD38单抗的“四药联合”，一线治疗的缓解深度不断被刷新，MRD阴性已逐步成为新一代临床研究的核心终点之一。MAIA和PERSEUS等研究的结果提示，MRD阴性状态与长期PFS和OS之间存在显著相关性。
与此同时，从BCMA ADC到CAR-T和双特异性抗体，免疫治疗正在实质性改写RRMM的治疗格局。CARTITUDE-4将CAR-T推向更前线治疗，提示早期应用免疫治疗可能带来更大的生存获益。双特异性抗体也在积极探索一线及早期复发场景中的应用潜力。
然而，挑战依然严峻。CAR-T治疗后的疾病进展机制（如BCMA逃逸、T细胞耗竭等）尚未完全阐明；双特异性抗体的长期安全性（特别是感染风险）仍待更长时间的随访数据加以验证；此外，如何合理序贯或联合使用不同机制的药物，依然是日常临床决策中的难题。
未来的探索方向可能包括：①以MRD为指导的个体化治疗策略；②CAR-T与双特异性抗体的序贯或联合应用；③新靶点（如GPRC5D、FcRH5）药物的开发；④异基因CAR-T或“通用型”CAR-T的探索；⑤将免疫治疗前移至一线甚至高危冒烟型骨髓瘤的干预。
纵观MM治疗的发展轨迹，从PIs和IMiDs时代起步，历经CD38单抗主导的“四药联合”强化，再到如今BCMA靶向的CAR-T与双特异性抗体广泛应用，每一次迭代都切实改善了患者的生存预后。当前，一线治疗已将CD38单抗联合PIs和IMiDs的四药方案确立为标准，并向着MRD阴性这一更深层次的缓解目标迈进；而RRMM的治疗则全面步入以CAR-T和双特异性抗体为代表的免疫治疗时代，为多线耐药患者带来了前所未有的缓解机会。
不过，我们也需清醒认识到现有证据的局限性。CAR-T的长期随访数据仍在积累之中，双特异性抗体的最佳治疗周期与序贯策略尚未明确，MRD阴性作为替代终点的临床价值也需要更多前瞻性研究加以验证。对于临床医生而言，制定治疗决策时应综合考量患者年龄、体能状态、合并症、既往治疗线数、疾病侵袭性及药物可及性等因素，在追求深度缓解的同时妥善平衡疗效与安全性。
MM的治愈之路仍然漫长，但从“不可治愈”到“长期可控”，再到未来可能的“功能治愈”，每一步迭代都在缩短这段距离。正如本文标题所言——迭代从未停止，希望亦从未远离。
参考文献
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[12] Moreau P, et al. Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505.
高国荣发布于 12小时前
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