肝脏是结直肠癌最常见的远处转移靶器官，约40%-50%的患者在病程中会发生肝转移。对于这部分人群，手术切除仍是目前唯一有望实现长期生存乃至治愈的手段——在严格筛选的患者队列中，5年生存率可超过50%。但现实情况是，初诊时仅有约20%的结直肠癌肝转移（CRLM）患者具备直接手术条件，绝大多数人拿到的是“不可切除”的评估结论。
过去二十年间，全身化疗联合靶向药物的疗效持续进步，“转化治疗”逐渐成为CRLM领域最具临床探讨价值的议题之一。所谓转化治疗，即通过系统性药物治疗，将初始不可切除的肝转移灶转化为技术上可切除的状态。从两药方案到三药方案，从单纯化疗到联合抗EGFR或抗VEGF靶向药物，再到近年来“生物学边界可切除”概念的提出，转化治疗的适用边界正在不断被拓宽。
本文基于近年来的关键临床研究证据，梳理转化治疗策略的演进脉络、当前的核心争议及未来方向，旨在帮助临床医生厘清几个关键问题：哪些患者更可能从转化治疗中获益？如何制定最优治疗方案？以及获得手术机会后，时机与方式应如何抉择？
从"不可切除"到"可切除"：转化治疗的核心逻辑已获确立
转化治疗的基本思路在于：借助高缓解率的全身治疗缩小肝转移灶体积，使其达到技术可切除标准，从而为患者争取根治性手术的机会。这一策略的临床合理性已获得广泛认可。2020年发表的一项系统综述纳入了20项II/III期随机试验，结果表明，对于初始不可切除的CRLM患者，化疗联合靶向药物可使相当比例的人群获得二次手术切除的可能[1]。不过该综述也指出，其中14项试验未明确报告基线不可切除的具体判定标准，且各研究在RAS/BRAF突变状态、肝外病灶纳入条件等方面存在明显异质性，导致跨研究横向比较较为困难[1]。
在实际临床工作中，仅约20%的CRLM患者在初诊时适合直接接受手术切除[2]。对于其余80%的患者而言，转化治疗是通往根治性手术的关键桥梁。需要强调的是，转化治疗与“新辅助治疗”在概念上存在本质区别：前者针对的是初始技术上不可切除的患者，目的是创造手术机会；后者则面向初始即可切除的患者，目标是改善术后远期预后。厘清这一界限，对临床决策路径的选择至关重要。
从现有数据来看，转化成功率与化疗方案的强度密切相关。对于体能状态良好的患者，含奥沙利铂和伊立替康的三药方案（FOLFOXIRI）联合靶向药物，已成为追求最大化转化率的重要策略之一[3]。
三药 vs 两药：PRODIGE-14与TRICE试验的启示
转化治疗领域最核心的争议之一是：化疗强度的升级（从两药提升至三药），能否真正带来更高的R0/R1切除率？
法国PRODIGE-14试验是首个专门探讨该问题的随机II期研究。该试验共纳入256例初始不可切除的肝局限性mCRC患者，根据RAS状态分别联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，并随机分配至两药化疗组（FOLFOX或FOLFIRI）或三药化疗组（FOLFIRINOX）。中位随访45.6个月后，三药组的R0/R1肝切除率为56.9%（95% CI: 48-66），两药组为48.4%（95% CI: 39-57），两组差异未达到统计学显著性（P=0.17）。中位总生存期（OS）分别为43.4个月和40个月[4]。研究者坦言，未能实现将R0/R1切除率从50%提升至70%的预设目标。
相比之下，2024年发表的TRICE试验提供了来自亚洲人群的新视角。这项中国多中心随机对照试验入组了146例RAS/BRAF野生型、初始不可切除的CRLM患者，对比西妥昔单抗联合FOLFOXIRI（三药组，n=72）与西妥昔单抗联合FOLFOX（两药组，n=74）的转化效果。结果显示，三药组的客观缓解率（ORR）显著优于两药组，且中位肿瘤退缩深度（DpR）更大[5]。尽管该研究的主要终点设定为ORR而非切除率，但更深的肿瘤退缩通常预示着更大的转化潜力。
综合上述两项研究可以认为，三药方案在ORR和肿瘤退缩深度方面确实优于两药方案，但这一优势能否完全转化为R0切除率的提升，仍受限于样本量与研究设计本身。因此，对于体能状态良好、肿瘤负荷较大、亟需最大程度缩瘤以实现转化的患者，三药方案仍是合理选择；而对于体能状态欠佳或肿瘤负荷相对可控的患者，两药方案的获益-风险比可能更为适宜。
"生物学边界可切除"：一个正在重塑临床决策的新概念
传统观点下，CRLM的可切除性主要取决于技术标准——即能否在保留足够未来残肝体积（FLR）的前提下完成R0切除。然而，越来越多的临床证据提示，仅凭解剖学和技术指标，难以精准筛选出真正能从手术中获得远期生存的患者。
2023年，Takamoto等提出了“生物学边界可切除”（biologically borderline resectable, bBR）这一新概念[6]。该研究利用虚拟肝切除技术评估解剖可切除性，同时结合Beppu列线图评估肿瘤生物学行为，将那些“技术上可切除但生物学特征不利”的患者划归bBR组。在831例接受根治性肝切除的CRLM患者中，有240例（29%）被归类为bBR。倾向评分匹配分析表明，对于这部分患者，接受新辅助化疗（NAC）后的长期预后优于直接手术组。这意味着术前全身治疗有助于进一步甄别生物学行为较优的群体，避免对侵袭性极强的肿瘤实施无效手术[6]。
这一概念的临床价值在于，它将转化治疗的评估维度从纯技术层面延伸到了生物学层面。换言之，即使影像学上满足切除条件，若肿瘤生物学特征提示高复发风险（如携带RAS/BRAF突变、多发转移灶、无病间期较短等），先行系统治疗可能带来额外获益。反之，对于生物学行为良好的患者，直接手术或许是更合理的策略。
此外，Datta等对128例接受全身化疗联合肝动脉灌注（HAI）化疗的初始不可切除CRLM患者进行了基因组学分析。结果显示，51例（40%）成功实现了转化切除，中位转化时间为6个月。转化切除组与持续不可切除组在术前全身化疗暴露量、淋巴结阳性原发灶状态及最大肝转移灶大小方面均存在显著差异。更重要的是，转化切除与显著延长的OS相关（时间依赖性HR 0.23，95% CI: 0.12-0.46，P<0.001），中位OS达66个月，5年OS率为51%[7]。上述结果进一步印证了在高度筛选的患者中积极追求转化切除的临床意义。
当转化治疗取得成功、患者重新获得手术机会后，临床医生还需面对另一个棘手问题：原发灶与肝转移灶应当同期切除还是分期切除？
Chen等于2026年发表的一项多中心前瞻性队列研究，直接对比了这两种手术策略。该研究共纳入366例经转化治疗后达到可切除标准的初始不可切除CRLM患者，其中229例接受分期切除，137例接受同期切除，中位随访49.8个月。安全性数据显示，分期切除组的总体并发症发生率（35.8% vs 48.9%，P=0.014）和严重并发症发生率（14.8% vs 24.1%，P=0.027）均显著低于同期切除组。在肿瘤学结局方面，分期切除组的无复发生存期（RFS）同样占优（HR=0.780，95% CI: 0.623-0.977，P=0.030），肝脏特异性RFS亦优于同期切除组[8]。
这些发现提示，对于经转化治疗后获得手术窗口的患者，分期切除可能是兼顾安全性与肿瘤学结局的更优选择。不过也应看到，分期切除意味着更长的整体治疗周期以及两次手术的累积创伤风险。因此，最终决策仍需回归个体化原则，综合权衡患者的体能状态、肿瘤负荷、肝脏储备功能以及所在医疗中心的技术条件。
综合现有证据，转化治疗已成为初始不可切除CRLM患者争取根治性手术机会的核心手段。三药化疗联合靶向药物（FOLFOXIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）在ORR和肿瘤退缩深度上展现出优于两药方案的潜力，但能否切实转化为R0切除率的提升，仍有赖于更大样本的前瞻性研究加以验证。具体而言，PRODIGE-14试验未能达成预设的R0/R1切除率提升目标，而TRICE试验则在RAS/BRAF野生型人群中证实了三药方案的缓解优势。
“生物学边界可切除”概念的引入，促使转化治疗的决策框架从单一的技术标准向肿瘤生物学行为评估拓展，为临床精细化筛选患者提供了新思路。基因组学层面的数据也进一步提示，转化切除的成功不仅受制于化疗强度，更与肿瘤自身的分子特征紧密相连。
在转化成功后的手术规划上，当前证据倾向于支持分期切除策略，其在降低并发症风险及改善肿瘤学结局方面均体现出一定优势，但该结论尚需更多随机对照研究予以夯实。
不可忽视的是，转化治疗领域目前仍存在若干局限：不同研究对“不可切除”的界定缺乏统一标准；RAS/BRAF突变状态、原发灶部位（左半结肠 vs 右半结肠）等重要分层因素在多数试验中未得到充分剖析；肝动脉灌注化疗等局部干预手段在整个转化策略中的确切定位尚不清晰。未来的研究方向应聚焦于建立标准化的可切除性评估体系，探索基于分子分型的个体化转化路径，并在更广泛的人群中验证三药联合靶向方案的长期生存获益。
立足当下临床实践，更为稳妥的路径是：在多学科团队（MDT）框架内，全面评估患者的技术可切除性、肿瘤生物学行为、体能状态及个人意愿，量身定制转化方案；在治疗过程中密切动态监测疗效，及时捕捉达到手术标准的窗口期；对于转化成功的患者，审慎抉择手术时机与方式，以期最大化其长期生存获益。
参考文献
[1] Bolhuis K, Kos M, van Oijen MGH, Swijnenburg RJ, Punt CJA. Conversion strategies with chemotherapy plus targeted agents for colorectal cancer liver-only metastases: A systematic review. Eur J Cancer. 2020;141:225-238. doi:10.1016/j.ejca.2020.09.037.
[2] Chan G, Chee CE. Perioperative Chemotherapy for Liver Metastasis of Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(12):3535. doi:10.3390/cancers12123535.
[3] Samoon Z, Naher SK, Sjoquist KM, Zalcberg J. Chemotherapy in resectable or potentially resectable colon cancer with liver metastases. Expert Opin Pharmacother. 2022;23(6):663-672. doi:10.1080/14656566.2022.2043276.
[4] Ychou M, Rivoire M, Thezenas S, et al. Chemotherapy (doublet or triplet) plus targeted therapy by RAS status as conversion therapy in colorectal cancer patients with initially unresectable liver-only metastases. The UNICANCER PRODIGE-14 randomised clinical trial. Br J Cancer. 2022;126(9):1264-1270. doi:10.1038/s41416-021-01644-y.
[5] Wang DS, Ren C, Li SS, et al. Cetuximab plus FOLFOXIRI versus cetuximab plus FOLFOX as conversion regimen in RAS/BRAF wild-type patients with initially unresectable colorectal liver metastases (TRICE trial): A randomized controlled trial. PLoS Med. 2024;21(5):e1004389. doi:10.1371/journal.pmed.1004389.
[6] Takamoto T, Nara S, Ban D, et al. Objective Definition and Optimized Strategy for "Biologically Borderline Resectable" Colorectal Liver Metastases. World J Surg. 2023;47(11):2834-2845. doi:10.1007/s00268-023-07133-y.
[7] Datta J, Narayan RR, Goldman DA, et al. Distinct Genomic Profiles are Associated With Conversion to Resection and Survival in Patients With Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases Treated With Systemic and Hepatic Artery Chemotherapy. Ann Surg. 2022;276(5):e474-e482. doi:10.1097/SLA.0000000000004613.
[8] Chen Y, Zhu J, Xu P, et al. Simultaneous versus staged resection for conversion surgery in initially unresectable colorectal liver metastases: a multicenter prospective cohort study. Int J Surg. 2026;112(2):3424-3432. doi:10.1097/JS9.0000000000003982.
蔚丹丹发布于 12小时前
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