化疗所致血小板减少症（CIT）是乳腺癌临床管理中常见且棘手的并发症。无论是蒽环类、紫杉类、铂类等传统化疗药物，还是T-DM1等抗体药物偶联物，均可能引起不同程度的血小板下降。当血小板降至危险水平时，往往迫使化疗减量、延迟甚至中断，直接影响患者的抗肿瘤疗效与整体预后。面对这一困境，传统的干预手段各有短板：血小板输注受限于血源紧张且作用短暂；重组人白介素-11（rhIL-11）则常伴随水肿、心律失常等耐受性问题。因此，临床迫切需要更便捷、更安全的升血小板策略。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），目前已获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）。近年来，该药在肿瘤治疗相关血小板减少（CTIT）领域的探索不断深入，但针对乳腺癌这一特定人群的数据仍相对零散。更需警惕的是，TPO-RA类药物在促进巨核细胞生成血小板的同时，理论上存在增加血栓栓塞风险的隐患。考虑到乳腺癌患者本身即处于肿瘤相关的高凝状态，这一安全性问题不容忽视。
本文将结合现有研究证据，系统梳理海曲泊帕在实体瘤（含乳腺癌）化疗后血小板下降中的疗效表现、血栓相关安全性信号以及临床监测要点，以期为肿瘤科医生的日常决策提供参考。
海曲泊帕在实体瘤CTIT中的疗效：从双队列研究到网络荟萃分析
2025年发表于BMC Cancer的一项前瞻性双队列研究，首次系统评估了海曲泊帕在实体瘤同步或序贯放化疗所致血小板减少（CRT-IT）中的疗效与安全性[1]。研究者根据基线血小板水平进行了分层：队列1（PLT 30–50×10⁹/L）接受海曲泊帕（起始剂量5 mg或7.5 mg每日一次口服，最多14天，可调整剂量）联合rhIL-11治疗；队列2（PLT 50–75×10⁹/L）则接受海曲泊帕单药治疗。主要终点设定为血小板恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。该研究共纳入2022年3月至2024年间的成年实体瘤患者，其中包含部分乳腺癌病例。结果表明，海曲泊帕在不同严重程度的血小板减少患者中均显示出促恢复作用，且口服给药显著提升了治疗便利性[1]。
同年发表的另一项网络荟萃分析汇总了截至2024年12月的8项随机对照试验（共568例患者），对不同TPO-RA在实体瘤CIT中的表现进行了横向比较[2]。结果显示，相较于安慰剂，海曲泊帕在提升血小板应答方面具备显著优势，其治疗排名提示该药在实体瘤CIT领域是一个具有竞争力的口服选择。不过值得注意的是，由于多数纳入研究的样本量偏小且异质性较高，整体证据质量被评为“低”或“极低”，解读结论时仍需保持审慎[2]。
需要指出的是，上述两项研究均未对乳腺癌人群进行单独的亚组分析。考虑到乳腺癌患者所接受的密集方案、含铂方案或T-DM1等靶向药物，其导致血小板减少的动力学特征可能与肺癌、消化道肿瘤有所不同，将整体实体瘤数据直接外推至乳腺癌场景时，应充分考量这一局限。
乳腺癌场景中的特殊挑战：T-DM1相关顽固性血小板减少
T-DM1（恩美曲妥珠单抗）作为HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗的关键药物，其已知的不良反应之一便是血小板减少。多数情况下，这种血小板下降呈周期性且可逆，但少数患者会出现持续、严重的血小板减低，并对常规升血小板治疗反应不佳。
2026年Frontiers in Oncology报道的一例病例生动呈现了这一临床困境[3]。一名50岁HER2阳性早期乳腺癌女性患者，在接受含铂新辅助化疗后，于辅助T-DM1治疗第3周期后出现了持续性4级血小板减少。该患者先后尝试了重组人血小板生成素（rhTPO）和海曲泊帕，均未能获得血小板应答。后续骨髓穿刺提示巨核细胞成熟障碍——虽然巨核细胞数量有所恢复，但具备血小板生成功能的成熟巨核细胞持续缺乏。最终，通过罗米司亭（romiplostim）间歇性给药，患者的血小板才得以长期稳定[3]。
这则病例为临床实践带来了多重启示。首先，T-DM1相关的重度血小板减少可能涉及巨核细胞成熟障碍，而非单纯的血小板破坏，不同TPO-RA在此类机制下的疗效可能存在差异。其次，海曲泊帕并非对所有类型的肿瘤治疗相关血小板减少都有效；正如ITP领域已有证据支持的那样，当一种TPO-RA失效时，转换为另一种TPO-RA可能是合理的应对策略[4]。最后，对于使用TPO-RA的乳腺癌患者，疗效监测不能仅停留在血小板计数的绝对值上，还需密切关注其恢复的动力学模式及骨髓代偿能力。
血栓栓塞事件是所有TPO-RA类药物共同面临的安全性考验。这类药物通过激活c-Mpl受体刺激巨核细胞增殖分化并生成血小板，若控制不当可能导致血小板过度升高，进而增加血栓风险。然而，就海曲泊帕而言，其在实体瘤CTIT领域已发表的研究中，关于血栓事件的报告尚不充分。
在前述Cheng等的双队列研究中，尽管报告了治疗相关不良事件，但摘要并未详细披露血栓事件的具体发生率[1]。Lai等的网络荟萃分析同样未针对血栓风险开展专门的亚组分析[2]。在ITP领域，Mei等报告的III期研究事后分析显示，63例从艾曲泊帕转换为海曲泊帕的ITP患者中，治疗相关不良事件发生率超过50%，但也未突出报告血栓事件[4]。
如果放眼整个TPO-RA类药物，艾曲泊帕在MDS/CMML患者中的真实世界研究提供了一些警示：血栓事件发生率为10%（6/61），且几乎所有发生血栓的患者既往均有动脉或静脉血栓病史[5]。这意味着，处方TPO-RA前必须仔细评估患者的基础血栓风险。具体到乳腺癌患者，肿瘤负荷、化疗方案（尤其是含铂方案）、中心静脉置管、手术创伤以及激素受体状态等，均是叠加血栓风险的因素。因此，在使用海曲泊帕时，主动的风险评估与动态监测显得尤为重要。
目前，海曲泊帕在乳腺癌化疗后血小板下降中的血栓风险尚缺乏专门的前瞻性数据支撑，现有证据不足以给出定量的安全性结论，亟待后续研究填补空白。
基于现有证据，海曲泊帕在乳腺癌化疗后血小板下降中的应用，应当建立在规范且细致的疗效监测之上。以下几个维度值得临床重点关注：
启动时机的选择。 Cheng等的研究依据基线血小板水平进行了分层管理（30–50×10⁹/L联合rhIL-11，50–75×10⁹/L单药治疗），提示用药策略需根据血小板下降程度量身定制[1]。对于乳腺癌患者，国内指南通常建议在PLT<50×10⁹/L时启动干预，但实际临床中，具体阈值还应综合出血风险、化疗强度及下一周期的治疗计划来灵活判断。
疗效评估的时间窗。 作为口服TPO-RA，海曲泊帕起效通常需要5–7天，血小板峰值多出现在第12–14天左右。在Cheng等的研究中，治疗持续至PLT≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L后停药，中位治疗时间最长14天[1]。因此，建议用药后每周至少监测2次血小板计数，以便及时评估疗效并调整剂量。
治疗失败的识别与转换。 如Qiao等报道的病例所示，海曲泊帕并非对所有血小板减少类型均有效[3]。若连续用药2周后血小板计数仍无显著回升趋势，应考虑治疗失败的可能，并排查是否存在巨核细胞成熟障碍、免疫介导破坏或其他骨髓抑制因素。此时，转换为其他TPO-RA（如罗米司亭）或联合不同机制的药物或许是合理的选择。
血栓风险的动态监测。 对于合并既往血栓史、肥胖、长期制动、中心静脉置管或使用激素类药物等高危因素的乳腺癌患者，用药期间需高度警惕血栓栓塞事件。建议定期评估相关症状与体征，避免血小板计数过度升高（如>400×10⁹/L），必要时考虑联合抗凝管理。
海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，在实体瘤放化疗相关血小板减少中展现了促恢复潜力，其便捷的给药方式也为乳腺癌CIT的管理提供了新思路。但从循证角度看，现有证据仍存在明显局限：一是缺乏专门针对乳腺癌人群的前瞻性研究，当前数据多源于混合实体瘤队列，乳腺癌亚组的疗效与安全性特征尚待明确；二是海曲泊帕在肿瘤患者中的血栓风险数据极为有限，而乳腺癌患者本身的高凝属性使得这一安全性信号亟需积累；三是T-DM1等特殊药物引发的血小板减少可能涉及巨核细胞成熟障碍，海曲泊帕对此类机制的疗效可能受限，临床需警惕并及时调整策略。
总体而言，海曲泊帕可作为乳腺癌化疗后血小板下降的治疗选项之一，但在处方前应充分评估患者的血栓风险，并结合血小板下降程度制定个体化方案，治疗过程中密切追踪数值变化与血栓征象。若单一TPO-RA疗效不佳，适时转换或联合治疗是合理的临床决策。未来，仍需更大样本、聚焦乳腺癌特定人群的前瞻性研究及长期的安全性随访，以进一步确立海曲泊帕在这一细分领域的临床定位。
参考文献
[1] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, et al. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55. doi: 10.1186/s12885-025-15343-x.
[2] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi: 10.3389/fphar.2025.1683857.
[3] Qiao D, Nie L, Liu S, Ding HB. Case Report: Persistent severe thrombocytopenia after adjuvant ado-trastuzumab emtansine with sequential bone marrow findings and romiplostim support. Front Oncol. 2026;16:1859304. doi: 10.3389/fonc.2026.1859304.
[4] Mei H, Liu X, Li Y, et al. Switching from eltrombopag to hetrombopag in patients with primary immune thrombocytopenia: a post-hoc analysis of a multicenter, randomized phase III trial. Ann Hematol. 2024;103(7):2273-2281. doi: 10.1007/s00277-024-05826-5.
[5] Comont T, Meunier M, Cherait A, et al. Eltrombopag for myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukaemia with no excess blasts and thrombocytopenia: a French multicentre retrospective real-life study. Br J Haematol. 2021;194(2):336-343. doi: 10.1111/bjh.17539.
史润泽发布于 11小时前
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