随着蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的广泛应用，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期已显著延长。然而，治疗相关周围神经病变（TiPN）作为最常见的非血液学剂量限制性毒性之一，始终是临床管理中的一大难题。数据显示，硼替佐米相关周围神经病变（BIPN）在III期临床试验中的总体发生率介于8.4%至80.5%，其中3-4级严重神经病变的中位发生率为8%[1]。沙利度胺同样具有剂量依赖性和累积性的轴索感觉神经毒性；来那度胺的神经毒性虽相对较低，但在真实世界的联合方案中仍可能加重患者的神经病变负担[2]。
过去十年间，通过皮下注射替代静脉推注、每周一次方案替代每周两次方案等策略，BIPN的发生率已明显下降。但如何早期识别并及时干预，依然是决定患者能否保留神经功能、维持治疗强度及生活质量的关键。ASCO 2020年更新的CIPN指南明确指出，度洛西汀是目前唯一有充分证据支持用于治疗已确立疼痛性CIPN的药物，而在预防方面尚无药物获得推荐[3]。本文将围绕MM治疗相关周围神经病变的发病特征、风险因素、早期评估工具及管理策略梳理现有证据，探讨“早期识别决定康复窗口”这一核心命题的临床意义。
在MM治疗过程中，周围神经病变的风险来源是多维度的。硼替佐米是最常被提及的神经毒性药物。一项纳入23项III期随机对照试验（N=8218）的系统综述显示，BIPN的总体发生率中位数为37.8%，严重（3-4级）神经病变中位发生率为8%，且在新诊断和复发/难治队列中报告率相似[1]。该综述同时指出，降低剂量强度的硼替佐米方案与较低的神经病变发生率相关，而皮下给药途径较静脉给药进一步降低了风险[1]。
不过，将TiPN仅归因于硼替佐米并不全面。沙利度胺引起的周围神经毒性主要表现为轴索性、长度依赖性感觉多神经病，严重程度通常为轻至中度，但高龄、高起始剂量、长疗程以及合并使用其他神经毒性药物均为共同风险因素[4]。值得注意的是，一项基于MMRF CoMMpass注册研究的真实世界分析纳入了368例接受VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）和191例接受VCd（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）一线治疗的患者，发现VRd联合早期自体干细胞移植（ASCT）与更高级别的1级神经病变相关，提示来那度胺和ASCT可能在联合方案中对神经毒性产生叠加效应[2]。该研究还观察到，无论采用VRd还是VCd方案，患者在治疗12个月后健康相关生活质量（HRQoL）均有显著改善，但神经病变的存在仍是影响功能恢复的重要因素[2]。
从临床实践角度看，这意味着在启动任何含PI或IMiD的方案时，均应进行基线神经病变评估，并在整个治疗过程中持续监测，而非仅在使用硼替佐米时才关注这一问题。
TiPN的早期识别面临一个核心挑战：医生的客观评估与患者的主观体验之间存在系统性偏差。一项针对转移性结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗后周围神经病变的事后分析显示，医生依据CTCAE分级评估的神经病变严重程度，与患者通过FACT/GOG-Ntx量表报告的症状之间仅呈弱至中度相关性（Spearman r = -0.39）。而且，随着治疗时间的延长，医生低估患者神经症状的程度逐渐加重[5]。这一发现虽来自结直肠癌领域，但其揭示的“医-患评估差距”对MM治疗同样具有警示意义。
在MM领域，Azoulay等开展的一项研究探索了脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白水平和Val66Met基因多态性作为CIPN早期识别生物标志物的潜力。该研究纳入45例非霍奇金淋巴瘤和MM患者，采用客观工具（简化版总神经病变评分，TNSr）和主观工具（FACT-GOG-NTx）进行CIPN评估。结果显示，治疗前BDNF蛋白水平与最大TNSr评分、FACT-GOG-NTx评分及抑郁评分（PHQ-9）均呈负相关；而Val/Val基因型患者的最大FACT-GOG-NTx和PHQ-9评分显著高于Met等位基因携带者[6]。这提示，BDNF蛋白水平和基因多态性可能有助于在治疗启动前识别CIPN高风险患者，为个体化预防提供参考。
目前最可行的早期识别策略，是建立“患者报告结局（PRO）+ 临床评估”的双轨监测体系。ASCO指南强调，应在每次门诊访视时主动询问患者的感觉异常症状，包括麻木、刺痛、烧灼感及寒冷敏感性，并关注这些症状对日常功能（如扣纽扣、行走、驾驶）的影响[3]。对于MM患者，建议在启动含硼替佐米或沙利度胺方案前完成基线评估，此后每周期至少评估一次，一旦出现≥2级神经病变应立即启动剂量调整流程。
在当前的证据体系下，TiPN的预防主要依赖给药策略的优化，而非药物干预。ASCO 2020年指南明确指出，目前没有任何药物被推荐用于CIPN的预防，且应劝阻使用乙酰左卡尼汀进行预防[3]。
针对MM治疗，三项关键策略已被证实可有效降低BIPN风险：皮下给药替代静脉推注、每周一次方案替代每周两次密集给药，以及基于风险因素的个体化剂量调整。一项针对143例接受皮下硼替佐米治疗的新诊断MM患者的回顾性研究进一步揭示了体重指数（BMI）对BIPN风险的影响——肥胖患者（BMI≥30）发生任何级别BIPN的比例显著高于正常/低体重组（BMI<25），且发生≥2级BIPN的风险也呈增加趋势[7]。由于该研究中所有患者均接受皮下硼替佐米，排除了静脉给药和合并沙利度胺的混杂因素，因此BMI作为独立风险因素的证据较为可靠。
另一项来自Emory大学的匹配队列研究（748例新诊断MM，其中140例黑人患者与140例非黑人患者按年龄、性别、BMI和硼替佐米给药途径进行匹配）发现，黑人种族与BIPN发生率之间无显著关联，但已知风险因素——糖尿病史、既往沙利度胺暴露、高龄和肥胖——仍然是BIPN的重要预测因子[8]。该研究将BIPN定义为需要使用神经病变药物、硼替佐米减量、延迟或停药，这一复合定义更贴近真实的临床决策场景。
综合上述证据，临床医生在启动治疗前应系统评估患者的基线风险，包括年龄、糖尿病史、既往神经毒性药物暴露史、BMI以及计划使用的给药途径和方案强度。对于高风险患者，优先选择皮下给药和每周一次方案，并在治疗早期即启动更密集的神经病变监测。
四、已确立神经病变的管理：度洛西汀是唯一有证据的选择
当TiPN已经发生时，管理策略主要分为三个层面：剂量调整、药物对症治疗和功能康复。
剂量调整是BIPN管理的基石。标准策略包括：出现1级神经病变伴疼痛或2级神经病变时，将硼替佐米剂量从1.3 mg/m²降至1.0 mg/m²，或从每周两次改为每周一次；出现2级伴疼痛或3级神经病变时，暂停硼替佐米直至症状缓解至≤1级，然后以0.7 mg/m²重新启动并改为每周一次；4级神经病变则需永久停药[1]。Ibarra等的研究进一步证实，在真实世界中，因神经病变导致硼替佐米过早停药且停药后60天内进展的患者，其累积硼替佐米剂量显著低于其他患者（34.6 mg/m² vs 45.5 mg/m²，P=0.023），提示在毒性管理和疗效维持之间需要精细平衡[9]。
在药物对症治疗方面，ASCO 2020年指南明确指出，度洛西汀是目前唯一有充分证据支持用于治疗已确立的疼痛性CIPN的药物[3]。这一推荐基于一项随机对照试验的证据，但指南同时坦承，度洛西汀带来的获益程度有限。加巴喷丁在一项随机试验中未能显示对化疗相关神经病变疼痛的显著疗效；普瑞巴林虽然在神经病理性疼痛领域应用广泛，但迄今缺乏针对CIPN的大规模随机安慰剂对照试验[10]。三环类抗抑郁药和局部用药的证据同样不足。
对于麻木、感觉减退等非疼痛性症状，目前尚无药物被证实有效。此时，功能康复训练、物理治疗和作业治疗的价值凸显，能够帮助患者适应感觉缺失、改善平衡功能并维持日常生活能力。ASCO指南还建议，对于出现不可耐受的神经病变和/或功能损害的患者，临床医生应评估延迟给药、减量、更换方案或停止化疗的适当性[3]。
多发性骨髓瘤治疗相关周围神经病变的管理，核心在于一个被反复强调却易在执行中被忽视的原则：早期识别决定康复窗口。
现有证据显示，BIPN的总体发生率在III期试验中中位数为37.8%，3-4级严重神经病变中位发生率为8%[1]，而真实世界数据进一步揭示了联合方案和ASCT对神经病变负担的叠加效应[2]。皮下给药、每周一次方案和基于风险因素的个体化剂量调整已被证实可有效降低BIPN风险[1][7]，但目前尚无药物被推荐用于CIPN的预防[3]。在已确立的疼痛性CIPN治疗中，度洛西汀是唯一有充分证据支持的选择，但其获益程度有限[3][10]。
本文梳理的证据同时也提示了几个重要的知识缺口。首先，医生评估与患者报告之间的系统性偏差[5]表明，仅依赖CTCAE分级可能低估神经病变的真实负担，常规整合PRO工具应成为临床标准。其次，BDNF水平和基因多态性等生物标志物[6]展现了早期风险分层的潜力，但距离临床应用仍需更大规模的前瞻性验证。此外，对于麻木、感觉减退、运动功能障碍等非疼痛性神经症状，目前几乎没有有效的药物干预手段，康复治疗的具体价值有待更多研究量化。
对于临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：在治疗启动前完成基线神经病变评估和风险分层；优先选择神经毒性较低的给药策略（皮下、每周一次）；每周期至少进行一次PRO联合临床评估；一旦出现≥2级神经病变，立即启动剂量调整而非等待症状恶化；对于疼痛性CIPN，可考虑度洛西汀对症治疗，但需合理管理患者的疗效预期。上述证据提示，在神经病变的“可逆窗口期”内及时干预，是保留患者长期功能和生活质量的关键，而这一窗口的宽度，很大程度上取决于我们识别问题的速度。
参考文献
[1] Li T, Timmins HC, King T, Kiernan MC, Goldstein D, Park SB. Characteristics and risk factors of bortezomib induced peripheral neuropathy: A systematic review of phase III trials. Hematol Oncol. 2020;38(3):229-243.
[2] Major A, Jakubowiak A, Derman B. Longitudinal Real-World Neuropathy and Patient-Reported Outcomes With Bortezomib and Lenalidomide in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22(11):e1000-e1008.
[3] Loprinzi CL, Lacchetti C, Bleeker J, et al. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(28):3325-3348.
[4] Islam B, Lustberg M, Staff NP, Kolb N, Alberti P, Argyriou AA. Vinca alkaloids, thalidomide and eribulin-induced peripheral neurotoxicity: From pathogenesis to treatment. J Peripher Nerv Syst. 2019;24 Suppl 2:S63-S73.
[5] Miura Y, Ando M, Yamazaki K, et al. Time-dependent discrepancies between physician-assessed and patient-reported oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with metastatic colorectal cancer who received mFOLFOX6 plus bevacizumab: a post hoc analysis (WJOG4407GSS2). Support Care Cancer. 2021;29(7):3715-3723.
[6] Azoulay D, Giryes S, Nasser R, Sharon R, Horowitz NA. Prediction of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Patients with Lymphoma and Myeloma: the Roles of Brain-Derived Neurotropic Factor Protein Levels and A Gene Polymorphism. J Clin Neurol. 2019;15(4):511-516.
[7] Moore DC, Ringley JT, Nix D, Muslimani A. Impact of Body Mass Index on the Incidence of Bortezomib-induced Peripheral Neuropathy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(3):168-173.
[8] Sun LF, Maples KT, Hall KH, et al. Impact of Black Race on Peripheral Neuropathy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Receiving Bortezomib Induction. JCO Oncol Pract. 2023;19(9):793-798.
盛永齐发布于 12小时前
收藏专家
