在晚期前列腺癌的疾病进程中，骨骼是最常见的远处转移部位。数据显示，超过90%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者最终会发生骨转移[1]。这不仅会缩短患者的生存时间，其引发的顽固性骨痛、病理性骨折及脊髓压迫等骨相关事件（SREs），更会严重削弱患者的生活质量。近年来，尽管前列腺癌的系统治疗手段不断丰富，但如何全程、有效地管理骨痛，依然是临床实践中的一大难题。
目前，针对前列腺癌骨转移疼痛的治疗，已从过去单一依赖阿片类药物，逐渐演变为涵盖局部放疗、骨靶向药物、核素治疗及阶梯镇痛的多模式管理体系。但在疾病的不同阶段，如何合理选择并序贯组合这些干预手段，从而在实现最佳镇痛效果的同时尽可能降低不良反应，仍是临床医生需要重点考量的问题。
本文将结合现有循证医学证据，系统梳理放疗（含常规放疗与立体定向放疗）、骨靶向药物（双膦酸盐与地舒单抗）以及WHO镇痛阶梯药物在前列腺癌骨转移疼痛管理中的临床定位与疗效依据，探讨综合优化策略，以期为日常诊疗决策提供参考。
癌性骨痛（CIBP）的发生机制较为复杂，兼具伤害感受性与神经病理性疼痛的双重特征[2]。前列腺癌的骨转移多以成骨性病变为主，但破骨细胞的异常激活同样扮演着关键角色。肿瘤细胞与骨微环境之间持续的相互作用，打破了骨吸收与骨形成的平衡，促使多种促炎因子和生长因子释放，不断刺激骨膜内的感觉神经末梢，进而引发难以缓解的疼痛[3]。
正是由于这种复杂的病理生理基础，单一的镇痛策略往往难以奏效。如果仅依赖阿片类药物，不仅会面临剂量递增带来的便秘、恶心、过度镇静等副作用，也无法从根本上遏制骨破坏的进程。因此，骨转移疼痛的优化管理需要同时兼顾三个维度：局部病灶控制（放疗）、骨微环境调节（骨靶向药物）以及疼痛信号传导阻断（镇痛药物）。这种多靶点、多模式的联合干预理念，已成为当前临床应对骨转移疼痛的核心共识[4]。
放疗仍是局部骨痛的基石，但单次与多次分割之争已有定论
对于局限性骨转移引发的疼痛，体外放疗（EBRT）是目前循证依据最充分、临床应用最广的局部治疗手段。多项随机对照试验及荟萃分析均证实，单次8 Gy照射与多次分割方案（如30 Gy/10次）在疼痛缓解率上并无显著差异，总体缓解率均可达到60%左右[5]。此外，一项2024年发表于JAMA Network Open的系统综述与荟萃分析进一步提示，在治疗后1个月、3个月及6个月时，常规放疗与立体定向放疗（SBRT）的总体疼痛缓解率差异无统计学意义[6]。
上述结果对临床实践有着直接的指导意义。对于预期生存期较短、一般状况欠佳的患者，单次8 Gy放疗既能减轻往返医院的负担，又能取得与长程方案相当的镇痛效果。而对于预期寿命较长、病灶相对局限的患者，SBRT凭借更高的生物有效剂量，或许能提供更持久的局部控制。不过，NRG Oncology/RTOG 0631 III期随机对照试验的结果显示，在伴有1-3处椎体转移的患者中，立体定向放射外科（SRS）单次16-18 Gy与常规放疗30 Gy/10次相比，其主要终点——3个月疼痛缓解率并未体现出优势[7]。这意味着，在日常诊疗中不应想当然地认为SBRT的镇痛效果优于常规放疗，仍需结合患者的具体情况进行个体化权衡。
值得注意的是，放疗的镇痛作用并非立竿见影。一项前瞻性队列研究观察到，放疗后疼痛缓解的中位时间约为2-4周，约61%的患者在12周内可获得具有临床意义的疼痛改善[8]。因此，在放疗尚未完全起效的“窗口期”，合理使用镇痛药物进行桥接治疗显得尤为关键。
双膦酸盐（如唑来膦酸）与RANKL抑制剂（地舒单抗）主要通过抑制破骨细胞活性，从源头上减缓骨破坏进程，已被证实能够显著降低前列腺癌骨转移患者的SREs发生率。一项Cochrane系统综述与网络荟萃分析表明，与安慰剂相比，唑来膦酸和地舒单抗均可有效降低SREs风险；其中，地舒单抗在延迟首次SRE发生方面表现优于唑来膦酸[9]。
但从临床角度来看，骨靶向药物的核心价值在于预防SREs，而非直接缓解已经存在的骨痛。正如Dorff与Agarwal在其综述中所指出的，将疼痛控制作为主要疗效终点时，骨靶向药物的相关数据结果并不一致[10]。因此，对于已出现明显骨痛的患者，单用骨靶向药物通常无法达到理想的镇痛目标，必须将其与放疗或镇痛药物联合应用。
在安全性管理上，有两点需要特别关注。首先是低钙血症风险。Body等的研究提示，接受双膦酸盐或地舒单抗治疗的前列腺癌患者，低钙血症的发生率相对较高，治疗期间应常规补充钙剂和维生素D，并密切监测血钙水平[11]。其次是颌骨坏死（ONJ）风险。一项北欧三国队列研究显示，地舒单抗治疗5年的ONJ累积发生率为5.7%，而唑来膦酸为1.4%[12]。基于此，在启动骨靶向药物治疗前，建议常规开展口腔评估，并在整个治疗周期内叮嘱患者保持良好的口腔卫生。
WHO镇痛阶梯仍是基础框架，但需与病因治疗深度整合
WHO提出的三阶梯镇痛原则——即从非阿片类药物逐步过渡到弱阿片类药物，再到强阿片类药物——至今仍是癌痛管理的底层逻辑。在前列腺癌骨转移疼痛的治疗中，该框架的有效性已得到广泛认可。但在实际操作中，若过于机械地遵循阶梯递进，反而可能导致镇痛延迟。特别是对于中重度骨痛患者，早期、规范地使用强阿片类药物往往是更为务实的选择。
更重要的是，镇痛药物的使用不能脱离针对骨转移病灶本身的病因治疗。放疗能够提供持久的局部疼痛控制，从而降低患者对阿片类药物的长期依赖；骨靶向药物则通过稳定骨微环境，延缓疼痛进展并减少SREs的发生。这种“病因治疗+症状控制”的双轨并行策略，是实现骨痛长期优化的关键所在。
当放疗与常规药物治疗仍无法有效控制顽固性疼痛时，可考虑引入放射性核素治疗（如镭-223）。作为一种α粒子发射体，镭-223能够特异性聚集于骨转移病灶区域，在缓解疼痛的同时还有助于延长总生存期。EANM指南推荐将其用于伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的CRPC患者[13]。真实世界研究也印证了这一点，镭-223在二线或三线治疗中依然可以显著降低患者的疼痛评分[14]。
前列腺癌骨转移引发的顽固性骨痛，其管理模式已由过去的单一镇痛，全面转向多模式、多学科的综合干预。结合现有证据，以下核心策略值得临床借鉴：
第一，放疗是处理局限性骨痛的首选局部手段。单次8 Gy方案与多次分割方案的疼痛缓解率相当，可作为多数患者的优选。SBRT虽在局部控制的持久性上可能具有一定优势，但目前的证据尚未证实其在镇痛效果上优于常规放疗。
第二，骨靶向药物的主要价值在于预防SREs，而非直接消除已有的骨痛。地舒单抗在延迟SRE方面优于唑来膦酸，但也伴随着相对更高的ONJ和低钙血症风险，治疗全程需加强监测与管理。
第三，WHO镇痛阶梯依然是基础用药框架，但必须与放疗、骨靶向药物紧密结合，构建“局部控制+骨微环境调节+疼痛信号阻断”的三维管理策略。对于难治性病例，镭-223等核素治疗提供了重要的补充手段。
当前证据的主要局限在于：多数临床研究仅将骨痛缓解列为次要终点，缺乏以患者报告结局为主要终点的高质量数据；不同研究间的疼痛评估标准存在异质性；此外，针对前列腺癌特有的成骨性骨转移，最优的放疗剂量与分割模式仍有待深入探索。
从临床实践角度出发，更合理的路径是：在全面评估患者预期生存、病灶分布、疼痛程度及体能状态的基础上，尽早启动多模式干预，并根据病情变化动态调整治疗方案，力求实现个体化的最优镇痛。未来，仍需开展更多大样本、以患者为中心的临床研究，进一步明确各类干预手段的最佳序贯与组合策略。
参考文献
[1] Boopathi E, Birbe R, Shoyele SA, Den RB, Thangavel C. Bone Health Management in the Continuum of Prostate Cancer Disease. Cancers (Basel). 2022;14(17):4305.
[2] Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, Wordliczek J. Bone Pain in Cancer Patients: Mechanisms and Current Treatment. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6047.
[3] Archer Goode E, Wang N, Munkley J. Prostate cancer bone metastases biology and clinical management (Review). Oncol Lett. 2023;25(4):163.
[4] Lo Bianco G, Lanza E, Provenzano S, et al. A Multimodal Clinical Approach for the Treatment of Bone Metastases in Solid Tumors. Anesth Pain Med. 2022;12(3):e126333.
[5] Tseng YD. Radiation Therapy for Painful Bone Metastases: Fractionation, Recalcification, and Symptom Control. Semin Radiat Oncol. 2023;33(2):139-147.
[6] Bindels BJJ, Mercier C, Gal R, et al. Stereotactic Body and Conventional Radiotherapy for Painful Bone Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(2):e2355409.
[7] Ryu S, Deshmukh S, Timmerman RD, et al. Stereotactic Radiosurgery vs Conventional Radiotherapy for Localized Vertebral Metastases of the Spine: Phase 3 Results of NRG Oncology/RTOG 0631 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(6):800-807.
[8] van der Velden JM, van der Linden YM, Versteeg AL, et al. Evaluation of effectiveness of palliative radiotherapy for bone metastases: a prospective cohort study. J Radiat Oncol. 2018;7(4):325-333.
白虹发布于 12小时前
收藏专家
