化疗是目前中晚期恶性肿瘤不可动摇的系统治疗基石，但化疗引起的骨髓抑制，尤其是化疗相关血小板减少症（CIT），始终是抗肿瘤道路上的一大障碍[1]。一旦外周血血小板计数跌破 50 × 10^9/L 这一重度风险界限，不仅使患者直接暴露于难以预料的出血风险之中，更会迫使既定化疗延期、药物被迫减量甚至治疗计划提前终止[1]。这会直接削弱化疗的相对剂量强度（RDI），给肿瘤的长效控制和患者的远期生存带来不可逆的负面影响[1]。在我国，虽然重组人血小板生成素（rhTPO）在CIT管理中应用广泛，但在面对部分极重度、难治性骨髓抑制或骨髓储备极差的患者时，单药升板的效能往往会触及瓶颈，仍有相当比例的患者无法在关键的化疗间隔期内实现血小板的安全重建[1]。
口服非肽类小分子促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕（hetrombopag）的出现，为打破这一瓶颈带来了新的突破。早期的基础药理研究证实，海曲泊帕与经典促血小板因子（如TPO）具有完全不同的受体结合区域，具备独特的“跨区结合”特性，并在体外模型中展现出强烈的 1+1 > 2 协同促巨核细胞活化潜力[1,2]。基于这一机制假设，由华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授团队牵头开展的一项多中心、回顾性队列研究近日发表在国际血栓与止血领域权威期刊《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上[1]。该研究深度对比了海曲泊帕联合rhTPO协同治疗方案与单用rhTPO在重度实体瘤CIT患者中的实际效能。本文将立足该重磅证据，为您深度解析联合协同策略在跨越重度CIT瓶颈中的突出价值与安全性考量。
极重度CIT患者单药治疗常面临疗效瓶颈而双通道联合呼之欲出
在肿瘤系统化学治疗中，当外周血血小板计数跌破 50 × 10^9/L 时，便达到了必须暂停化疗并积极启动紧急升板或预防性输注干预的临床警戒线[1]。rhTPO作为一种全长糖基化促血小板生成素，通过与受体胞外区结合来模拟内源性信号，在我国CIT管理中发挥了重要作用[1]。然而，在真实临床中，许多经历多线化疗的患者其骨髓巨核祖细胞已处于深度“耗竭”或休眠状态，此时单纯通过胞外区的刺激，往往难以使血小板在两周的黄金窗口期内安全达标[1]。
海曲泊帕作为新一代小分子非肽类TPO-RA，在药理机制上具有天然的互补优势：它特异性地结合在c-Mpl受体的跨膜插入区，而rhTPO则结合在受体的胞外活性区[1,2]。这种空间位点的互不干扰，意味着当两者联合使用时，能够对处于化疗重创下的同一个c-Mpl受体进行“双重激活”，从而激发更为强烈、持久的胞内经典通路级联信号，实现 1+1 > 2 的细胞增殖与存活保驾[1,2]。华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授团队开展的这项多中心回顾性队列研究，正是为了在重度实体瘤CIT患者（血小板 < 50 × 10^9/L）这一最棘手的临床群体中，探索这种双通道激活方案的破局潜力[1]。
联合方案将14天升板应答率显著拉升至82.2%且多亚组获益一致
该项研究最终纳入了2022年1月至12月期间，在华中科技大学同济医学院附属同济医院、宜昌市中心人民医院以及襄阳市中心医院接受促血小板治疗的294例重度实体瘤CIT患者[1]。其中，146例患者接受了海曲泊帕（每日口服一次，7.5 mg）联合rhTPO（每日皮下注射一次，15,000 U）的协同方案，另外148例接受了rhTPO单药（每日15,000 U）治疗，两组基线特征高度均衡，详细数据可见Table 1[1]。
研究的主要疗效终点设定在治疗后14天内，即外周血血小板计数较基线值成功升高至少 50 × 10^9/L[1]。研究结果显示：
海曲泊帕联合rhTPO组的主要终点应答率高达 82.2%（120/146）[1]。
相比之下，单用rhTPO组的应答率仅为 67.6%（100/148），两组差异具有显著的统计学意义（p = 0.005，见Table 2）[1]。
在经多因素逻辑回归模型调整了患者性别、年龄、肿瘤病灶、转移灶分布及既往化疗前血小板水平等协变量后，联合治疗组获得升板应答的成功率仍达到了单药组的 2.01倍（95% CI: 1.12–3.60），详细分析见Table 3[1]。
同时，联合治疗组有高达 78.8%（115/146） 的患者在后续周期中顺利避免了化疗药物减量或延迟，显著优于单药组的 68.2%（101/148）（p = 0.041）[1]。亚组分析显示，无论针对何种基线特征，联合治疗组均表现出稳健且一致的增效获益（Figure）[1]。特别是在化放疗同步（chemoradiotherapy）亚组中，联合治疗组的14天主要应答率高达 85.7%（30/35），而单药组仅为 48.0%（24/50），联合方案展现出了高达 6.50倍 的应答概率提升（OR = 6.50, 95% CI: 2.17–19.48），为骨髓储备最脆弱的放化疗同步患者提供了极为有力的临床支持。
在促血小板因子联合使用时，临床医生最为担心的便是“升板过快”是否会人为诱发高凝状态，进而增加高危肿瘤患者血管内血栓形成的发生率，或者由于药效叠加而带来更明显的肝肾损害。
本项研究的安全性结果（Table 4）为临床打下了定心丸。在整个治疗期内，两组患者任何级别的出血事件发生率均极低（联合组 8.9% vs 单药组 12.2%，p = 0.574），且未发生任何4级致死性大出血[1]。在血小板抢救性输注方面，两组最终需要接受血小板输注的比例也高度接近（26.7% vs 26.4%，p = 0.944），表明联合治疗并未因疗效强劲而增加额外的输注负担[1]。在临床重点监控的血栓栓塞风险（TEEs）上，联合组中仅有1例（0.7%）晚期胰腺癌转移患者报告了上肢深静脉血栓形成（其本身处于血栓高危状态且血小板在正常区间），单药组同样也仅有1例（0.7%）肺鳞癌患者发生深静脉血栓[1]。此外，两组最常见的不良反应如转氨酶升高、轻度高胆红素血症、一过性发热和疲劳等发生概率基本完全相当，且绝大多数事件为轻度（1–2级），在经过保肝或常规处理后均顺利缓解，未发生因AE导致的治疗中断或死亡[1]。这充分印证，海曲泊帕与rhTPO的协同方案不仅疗效出众，在安全性上同样具备令人放心的临床耐受边际。
在探寻肿瘤支持治疗和促造血机制的学术演进中，寻找更快速、更稳健的造血重建路径始终是科学界探索的主旋律[2,5]。随着以海曲泊帕为代表的新型非肽类口服TPO-RAs的问世，其独特的“结合受体跨膜区、不与内源性TPO竞争、慢速解离信号传导”等优异药理特征，使多通路协同干预这一设想逐步转变为现实临床策略[2,3]。
在早期的药理活性和细胞生化机制探索中，药理学家采用人类c-Mpl受体稳定的32D-MPL细胞模型，深入观察了海曲泊帕单药或联合外源性重组因子对巨核细胞胞内信号通路的活化深度[3]。研究证实，当海曲泊帕联合rhTPO应用时，其在受体胞内激发的STAT3、STAT5、Akt存活通路及ERK1/2增殖通路的磷酸化水平，相比单药组呈现出极为显著的累加与协同强化效应[3]。更重要的是，两者的协同不仅极大地加速了巨核祖细胞（CFU-MK）的分化与 proplatelet 产板释放，更通过持续激活Akt信号，强力拉升了抗凋亡蛋白 BCL-XL 与 MCL-1 的表达，彻底关闭了半胱天冬酶（caspase）的级联剪切，使受损休眠的骨髓祖细胞重获极高的生存活性[3]。这一由基础研究奠定的“1+1 > 2”协同药理学证据，在熊慧华教授团队的这项多中心重度CIT队列研究中得到了完美的临床印证，为我们理解如何从源头攻克极重度造血衰竭提供了精细的机制和实证支撑[1,3]。
同济医院熊慧华教授团队领衔的这项多中心、大样本回顾性研究，对于重度恶性肿瘤CIT的治疗实践具有重要的现实开拓价值[1]。其成功利用高质量的临床队列，首次在50 × 10^9/L这一重度CIT“危险深水区”中，强有力地证明了口服海曲泊帕与注射用rhTPO联用的协同威力[1]。82.2%的主要终点应答率和高达78.8%的化疗足量按时执行率，不仅给难治性重度CIT患者的临床化疗安全重启递上了一把金钥匙，更为我国多学科联合（如同步放化疗）患者在严重骨髓受损下的造血平稳过渡树立了全新的循证范本[1]。
当然，任何高水平的临床证据都应伴随着理性的反思与审视。由于本研究是一项回顾性设计，两组相对偏高的预防性血小板输注比例（均在26%以上）表明，临床在面对重度血小板减少患者时，主动的输血决策仍可能对纯药物升板趋势产生了一定程度的协同干扰[1]。这些不足提示我们，在未来有必要开展更多大样本、前瞻性、甚至是双盲设计的随机对照研究，以更纯粹地剥离出海曲泊帕联合方案在无输注干预下的独立促造血轨迹。
但对肿瘤临床医生而言，本研究最深刻的启示在于：在面对重度、难治性、或是经历放化疗同步的重度CIT患者时，我们的应对手段不应仅停留在单药治疗的局限中，或一味地被动依赖血小板输注。海曲泊帕与rhTPO的“双受体位点、双机制联合”协同方案，提供了一条在不增加任何额外血栓栓塞风险的前提下，能够以两倍概率（OR 2.01）强效拉升血小板的安全重塑路径[1]。这对于全面捍卫晚期癌症患者化疗的相对剂量强度（RDI），进而提升肿瘤病人的长期治愈希望与生存获益，具有极其深远而务实的临床价值。
参考文献
[1] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[2] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
[3] Xie C, Zhao H, Bao X, Fu H, Lou L. Pharmacological characterization of hetrombopag, a novel orally active human thrombopoietin receptor agonist. J Cell Mol Med. 2018;22(11):5367-5377.
[4] Soff G, Leader A, Al-Samkari H, Falanga A, Maraveyas A, Sanfilippo K, Wang TF, Zwicker J. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60. doi: 10.1016/j.jtha.2023.09.031.
[5] Al-Samkari H. Optimal management of chemotherapy-induced thrombocytopenia with thrombopoietin receptor agonists. Blood Rev. 2024;63:101139. doi: 10.1016/j.blre.2023.101139.
干惠珠发布于 12小时前
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