作为转移性结直肠癌（mCRC）治疗的基石药物之一，伊立替康的临床应用长期受到剂量限制性毒性的制约，尤其是迟发性腹泻和中性粒细胞减少。UGT1A1基因编码的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1，负责将伊立替康的活性代谢产物SN-38进行灭活处理。该基因的多态性（特别是UGT1A128和6位点）会直接影响SN-38在体内的清除速率，进而改变患者的毒性风险[1][2]。近年来，伊立替康脂质体作为一种改良剂型进入临床，其通过脂质体包裹改变了药物的药代动力学特征。然而，这种剂型变化是否同样受UGT1A1基因型的调控，仍是临床实践中亟待厘清的问题。
目前，已有多项研究尝试探索UGT1A1基因多态性与伊立替康脂质体安全性之间的关联，但结论尚未完全统一。本文将结合现有证据，系统梳理UGT1A1基因多态性对伊立替康脂质体在肠癌治疗中安全性的影响，分析不同基因型患者的毒性风险差异，并探讨其对临床用药决策的实际启示。
UGT1A1多态性是伊立替康毒性差异的重要遗传基础
UGT1A1是介导伊立替康活性代谢产物SN-38葡萄糖醛酸化灭活的关键酶。该基因启动子区TA重复序列的多态性直接决定了其转录效率：野生型UGT1A11包含6个TA重复，而变异型UGT1A128则含有7个TA重复。这一结构差异会导致UGT1A1表达量下降约30%，使得SN-38清除减慢，毒性风险随之增加[1]。此外，在亚洲人群中，UGT1A1*6（211G>A）是另一种常见的功能减弱变异，其纯合突变同样与伊立替康相关的重度中性粒细胞减少及腹泻风险升高密切相关[2]。
传统伊立替康的临床研究已明确证实，UGT1A1*28纯合突变患者在接受标准剂量治疗后，3-4级中性粒细胞减少的发生率可超过50%，显著高于野生型患者[1]。这一遗传药理学背景，构成了理解伊立替康脂质体安全性个体差异的重要基础。
不过，伊立替康脂质体的药代动力学特征与传统制剂存在本质区别。脂质体包裹使药物在血液循环中持续释放，导致SN-38的峰浓度降低而暴露时间延长。这种缓释特性可能改变UGT1A1基因型对毒性的调控模式。因此，不能简单地将传统伊立替康的基因-毒性关系直接外推至脂质体制剂。
NAPOLI-1研究的药代动力学分析提供了关键线索
NAPOLI-1研究是一项评估伊立替康脂质体（nal-IRI）联合5-FU/LV用于吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌的III期注册研究。该研究开展的药代动力学亚组分析纳入了UGT1A1基因型数据，为理解基因多态性与脂质体制剂安全性之间的关系提供了重要参考。
在这一亚组分析中，研究者检测了入组患者的UGT1A128基因型，并对比了不同基因型患者接受nal-IRI后的SN-38暴露水平及毒性事件。结果显示，UGT1A128纯合突变患者的总SN-38平均稳态浓度（Css）高于杂合突变和野生型患者，但该差异并未转化为具有统计学意义的毒性增加[3]。安全性方面，UGT1A1*28纯合突变患者的3级以上中性粒细胞减少发生率在数值上有所升高，但由于研究样本量有限，未能得出明确结论。
值得注意的是，NAPOLI-1研究中nal-IRI的给药剂量为70 mg/m²（以伊立替康游离碱计），每2周一次。这一剂量低于传统伊立替康在结直肠癌中的常用剂量（180 mg/m²）。较低的剂量强度可能在一定程度上“稀释”了UGT1A1基因型对毒性的影响，使得不同基因型间的安全性差异不如传统伊立替康那样显著。
在亚洲结直肠癌患者中，UGT1A16变异的携带频率远高于UGT1A128，这使得6位点成为该人群更具临床相关性的遗传标记。现有研究提示，UGT1A16纯合突变患者接受传统伊立替康治疗后，3-4级中性粒细胞减少的风险显著增加，OR值可达3.0以上[2]。
然而，专门针对伊立替康脂质体在结直肠癌患者中UGT1A16与安全性关系的前瞻性数据仍较为有限。部分回顾性分析和药代动力学模型研究提示，脂质体剂型可能部分减轻因UGT1A1功能减弱带来的SN-38暴露峰浓度升高，但长期暴露总量的增加仍可能对6纯合突变患者构成潜在风险。
从机制角度理解，脂质体包裹改变了伊立替康的组织分布和释放动力学。药物主要被网状内皮系统摄取并在循环中缓慢释放，这意味着SN-38的生成速率受到脂质体释放速率的限制，而非完全由羧酸酯酶的转化速率决定。因此，UGT1A1活性对SN-38清除的影响可能被脂质体缓释这一“限速步骤”部分缓冲。当然，这一假说仍需更多临床数据加以验证。
综合现有证据来看，UGT1A1基因多态性对伊立替康脂质体安全性的确切影响尚无法得出确定性结论。其主要局限在于：首先，目前最大规模的nal-IRI临床研究（NAPOLI-1）以胰腺癌患者为对象，其在结直肠癌人群中的UGT1A1基因型数据相对匮乏；其次，多数研究的UGT1A1亚组样本量较小，统计效能不足以检测不同基因型之间中等程度的安全性差异；最后，亚洲人群中关键的UGT1A1*6位点在多数西方主导的研究中未被充分评估。
基于上述情况，临床实践中更稳妥的做法是：在启动伊立替康脂质体治疗前，对已知UGT1A1功能减弱的患者（尤其是28或6纯合突变携带者）保持高度警惕，密切监测血常规和腹泻症状。对于UGT1A128纯合突变患者，可参考NAPOLI-1研究的经验考虑适当降低起始剂量；对于UGT1A16纯合突变的亚洲患者，尽管缺乏脂质体制剂的直接证据，但基于传统伊立替康的数据和谨慎原则，同样建议加强不良反应监测。
UGT1A1基因多态性是影响伊立替康代谢与毒性的核心遗传因素，这一点在传统伊立替康的应用中已得到充分验证。然而，伊立替康脂质体通过改变药物的药代动力学特征，可能在一定程度上重塑了UGT1A1基因型与毒性之间的关系。现有证据提示，脂质体剂型有望减轻UGT1A1功能减弱引发的SN-38峰浓度相关急性毒性，但长期暴露总量增加所带来的影响仍需持续关注。
NAPOLI-1研究的药代动力学亚组分析为这一问题提供了初步线索，但考虑到该研究以胰腺癌为适应症且UGT1A1亚组样本量有限，结论的外推需保持谨慎。在结直肠癌领域，专门评估伊立替康脂质体与UGT1A1基因多态性关系的前瞻性临床数据依然缺乏，特别是针对亚洲人群高发的UGT1A1*6变异。
对临床医生而言，在缺乏脂质体制剂特异性证据的情况下，参考传统伊立替康的遗传药理学原则进行风险评估具有一定合理性，但不宜将其简单等同。未来仍需在结直肠癌患者中开展专门的前瞻性研究，系统评估UGT1A128和6基因型对伊立替康脂质体安全性和疗效的具体影响，从而为个体化给药提供更精准的依据。
参考文献
[1] Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol. 2004;22(8):1382-1388.
[2] Minami H, Sai K, Saeki M, et al. Irinotecan pharmacokinetics/pharmacodynamics and UGT1A genetic polymorphisms in Japanese: roles of UGT1A1*6 and *28. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(7):497-504.
[3] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
赵剑发布于 12小时前
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