肺癌长期位居全球恶性肿瘤发病率与死亡率前列。目前，以铂类为基础的双药化疗、化疗联合免疫检查点抑制剂等方案已成为晚期肺癌的标准治疗选择。然而，多药联合在提升抗肿瘤疗效的同时，也显著增加了化疗所致血小板减少症（CIT）的发生率及其严重程度。CIT不仅带来出血隐患，还常迫使临床延迟化疗、降低剂量甚至中断治疗，进而削弱相对剂量强度（RDI），对患者的无进展生存期和总生存期造成不利影响。值得注意的是，当前全球范围内尚无专门获批用于CIT治疗的药物，临床管理仍主要依赖血小板输注或被动调整化疗方案，存在明显的未满足需求。
近年来，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT领域积累了日益丰富的循证证据。其中，海曲泊帕作为新一代口服小分子非肽类TPO-RA，通过结构优化提升了药效并降低了潜在毒性，已在国内获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），并在CIT方向完成了随机对照研究。本文将结合现有证据，梳理多药联合背景下肺癌CIT面临的临床挑战，并探讨海曲泊帕在该领域的疗效、安全性及临床应用定位。
CIT是骨髓抑制性化疗中最常见的血液学毒性之一。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2023年发布的指导文件指出，约三分之一的实体瘤患者和半数血液系统恶性肿瘤患者会发生CIT[1]。在接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨为基础方案的患者中，CIT发生率约为15%~25%[2]。肺癌常用的铂类双药方案（如卡铂联合紫杉醇/培美曲塞）以及广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的铂类联合依托泊苷方案，均具有显著的骨髓抑制效应。
随着免疫治疗的普及，化疗联合免疫检查点抑制剂的模式在肺癌中广泛应用，但这也意味着骨髓毒性风险的叠加。NCCN 2025年V1版造血生长因子指南已明确指出，铂类/依托泊苷±免疫检查点抑制剂方案在ES-SCLC中具有明确的骨髓抑制风险[3]。此外，同步或序贯放疗的加入进一步加重了骨髓损伤——研究显示，放疗对干细胞和骨髓微环境的损伤可导致比单纯化疗更持久的血小板减少[4]。
从临床实践角度看，CIT带来的影响远不止于出血风险。当血小板计数低于100×10⁹/L时，许多化疗方案要求降低剂量或延迟治疗[1]。由此导致的RDI下降已被多项研究证实与PFS和OS受损相关[2]。对于预后本就不佳的肺癌患者而言，因CIT而无法按计划完成足量足疗程化疗，可能直接影响其长期生存获益。
海曲泊帕是一种口服小分子非肽类TPO-RA，通过对艾曲泊帕进行结构修饰而开发，旨在增强效能并降低毒性[5]。其作用机制为结合TPO受体的跨膜结构域，激活JAK-STAT信号通路，刺激巨核细胞增殖分化，从而促进血小板生成。与内源性TPO不同，海曲泊帕与TPO受体跨膜域结合，不与内源性TPO竞争，也不会诱导产生交叉反应的抗TPO抗体。
药代动力学研究显示，海曲泊帕空腹口服给药可获得最大生物利用度，餐后给药会显著降低药物暴露量[6]。这一特点在临床用药指导中具有实际意义。海曲泊帕于2021年6月在中国首次获批，用于既往糖皮质激素和免疫球蛋白治疗无效的成人慢性ITP，以及免疫抑制治疗无效的重型SAA[5]。
在CIT治疗领域，海曲泊帕的口服剂型优势尤为突出。与需要皮下注射的重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）相比，口服给药显著提升了患者的治疗便利性和依从性，尤其适合需要长期管理的持续性CIT患者。此外，rhIL-11的临床应用受到心律失常、液体潴留和肺水肿等不良反应的限制[5]，而海曲泊帕的安全性特征更为可控。
海曲泊帕在CIT领域的核心证据来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT03976882），该研究首次系统评估了海曲泊帕用于实体瘤CIT管理的疗效和安全性[5]。研究纳入因血小板计数<75×10⁹/L导致化疗延迟≥7天的晚期实体瘤患者，按1:1随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。主要终点为治疗应答者比例，定义为14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期中不需要化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组，表明海曲泊帕能够有效帮助CIT患者恢复血小板计数、按时按量完成后续化疗。研究结论指出，海曲泊帕是实体瘤CIT管理有效且耐受良好的选择，7.5 mg每日一次可作为该人群的适宜初始剂量[5]。
在联合治疗方面，一项多中心回顾性队列研究（n=294）评估了海曲泊帕联合rhTPO对比rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[4]。结果显示，联合组14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著更高（82.2% vs 67.6%，OR 2.01，95%CI 1.12-3.60），提示海曲泊帕与rhTPO的联合方案较rhTPO单药更为有效。值得注意的是，在接受联合放疗的亚组中，联合治疗仍显示出优于rhTPO单药的血小板提升效果，这对肺癌中常见的放化疗联合场景具有重要参考价值[4]。
进一步来看，一项2025年发表的网络Meta分析纳入了8项RCT共568例患者，提供了低至非常低确定性证据，提示海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟以及减少血小板输注需求的首选策略[7]。该研究同时指出，仍需更大规模的前瞻性头对头试验来进一步验证TPO-RA在CIT中的疗效与安全性。
在安全性方面，海曲泊帕在CIT研究中表现出良好的耐受性和可控的安全性特征。II期研究结论明确指出海曲泊帕总体耐受良好，安全性可管理[5]。在中国开展的回顾性研究中，仅2.0%的患者出现轻度可逆性肝损伤，未发现血栓相关事件及CIT相关出血事件[8]。
在ITP和SAA患者中的汇总分析（n=526）显示，海曲泊帕各级别不良反应发生率为52.3%，最常见（发生率≥5%）的为血小板计数升高和ALT、AST或血乳酸脱氢酶水平升高；严重不良反应发生率为1.3%[6]。在SAA的II期研究中，仅1.8%的患者出现海曲泊帕相关的肝功能异常（ALT>3×ULN且胆红素>2×ULN），且为2级，在未停药情况下ALT水平即恢复正常[6]。
对于肺癌患者而言，海曲泊帕的安全性特征具有特殊意义。肺癌患者常因疾病本身、肝转移或合并用药等因素存在肝功能基线异常，而海曲泊帕的肝毒性风险相对较低且多为可逆性，使其在肺癌CIT管理中具有较好的适用性。此外，与rhIL-11相比，海曲泊帕避免了心律失常和液体潴留等不良反应，对于合并心血管基础疾病的肺癌患者更为友好。
多药联合已成为晚期肺癌的主流治疗模式，但随之而来的CIT风险也在不断攀升。CIT不仅直接威胁患者安全，还会因化疗延迟、减量或中断削弱RDI，进而可能对长期生存产生负面影响。因此，寻找高效、安全且便捷的CIT管理手段，已成为肺癌综合治疗中亟待解决的临床问题。
上述结果提示，海曲泊帕作为新一代口服TPO-RA，已在II期随机对照研究中展现出实体瘤CIT管理的疗效与安全性，有助于患者恢复血小板水平并按计划推进化疗。联合rhTPO的方案在回顾性数据中体现出优于单药的血小板提升能力，且在放化疗联合场景中同样适用。网络Meta分析亦提示，海曲泊帕有望成为减少化疗延迟、剂量降低及血小板输注需求的优选策略之一。
不过，现有证据仍存在一定局限。海曲泊帕在CIT领域的核心研究为II期试验，样本量有限（n=60），且主要终点为替代指标而非长期生存获益。联合rhTPO的证据来自回顾性研究，存在选择偏倚和混杂因素的可能。此外，目前尚缺乏专门针对肺癌CIT人群的前瞻性研究数据，海曲泊帕在肺癌特定化疗方案（如铂类联合培美曲塞/紫杉醇±免疫治疗）中的疗效和安全性仍需进一步验证。
从临床实践角度出发，对于在多药联合治疗中出现持续性CIT（化疗日血小板计数<100×10⁹/L且持续影响后续治疗）的肺癌患者，海曲泊帕单药或联合rhTPO可作为有效的干预选择，其口服便捷性与可控的安全性在长期管理中具备优势。未来仍需开展更大样本、更长随访周期的前瞻性研究，特别是在免疫联合化疗时代，进一步明确海曲泊帕的最佳介入时机、合理疗程及远期获益。
参考文献
[1] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3297-3316.
[2] Al-Samkari H, Parnes AD, Goodarzi K, et al. A multicenter study of romiplostim for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors and hematologic malignancies. Haematologica. 2021;106(4):1148-1157.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[4] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[5] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
[6] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1575-1584.
[7] Lai Y, Pan Q, Wang S, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[8] Pang L, Gong S, Zhang S, et al. Hetrombopag's efficacy and safety in the treatment of thrombocytopenia by chemotherapy. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2023;45(22):1987-1993.
李嘉芝发布于 12小时前
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