肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，小细胞肺癌（SCLC）约占13%。近年来，随着免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物及新型化疗药物的不断涌现，肺癌治疗已全面迈入联合时代。然而，方案日益复杂的同时，化疗所致血小板减少症（CIT）的发生率与管理难度也随之攀升。CIT不仅直接增加出血风险，还常迫使临床降低化疗剂量、推迟周期甚至更换方案，最终导致相对剂量强度（RDI）下降——而这一指标已被证实与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的缩短密切相关[1]。
在这一背景下，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）逐渐成为CIT管理的重要工具。从罗米司亭到海曲泊帕（hetrombopag），从回顾性分析到随机对照试验，相关证据正在不断丰富。2022版CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南已将TPO-RA纳入推荐，2025年NCCN造血生长因子指南也对其在CIT中的应用提出了具体指导意见[2]。
本文将聚焦肺癌联合治疗场景，系统梳理CIT的流行病学特征、TPO-RA的作用机制与关键临床证据、联合用药策略的探索方向，以及当前研究的局限性与未来展望，以期为临床决策提供参考。
CIT是实体肿瘤化疗过程中最常见的血液学毒性之一。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会2024年发布的指导文件指出，CIT在实体肿瘤患者中的发生率约为三分之一，而在血液系统恶性肿瘤中可高达二分之一[3]。就肺癌而言，含铂双药化疗（如卡铂/紫杉醇、顺铂/依托泊苷）属于CIT高危方案，NCCN指南也明确将NSCLC和SCLC的多种标准方案归入具有显著骨髓抑制风险的类别[2]。
值得注意的是，当代肺癌治疗早已超越单纯化疗范畴。免疫检查点抑制剂（如卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗）、抗血管生成TKI（如阿帕替尼）以及PARP抑制剂等新型药物同样可能引发血小板减少。Soff等在综述中指出，除传统骨髓抑制性化疗外，血小板减少还可见于PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白酶体抑制剂、TKI、HDAC抑制剂及CAR-T细胞治疗等多种场景[4]。这意味着，当肺癌患者接受“化疗+免疫”或“化疗+抗血管生成”等联合方案时，CIT的发生风险可能出现叠加效应，进一步增加了临床管理的复杂性。
CIT带来的影响远不止于血小板数值的降低。Song和Al-Samkari在2025年发表的综述中强调，CIT往往迫使医生减少化疗剂量、延迟治疗周期、改用次优方案，甚至完全中断全身抗肿瘤治疗，这些调整最终都会导致RDI下降，进而影响PFS和OS[1]。因此，有效的CIT管理不仅是“提升血小板计数”，更是确保抗肿瘤治疗能够按计划、按剂量顺利实施的关键保障。
要理解TPO-RA在CIT管理中的价值，首先需要厘清其与重组人促血小板生成素（rhTPO）的核心差异。TPO是调控巨核细胞增殖、分化及血小板生成的主要生长因子。第一代促血小板生成药物rhTPO通过模拟内源性TPO发挥作用，但因部分健康志愿者体内产生抗TPO中和抗体并引发血小板减少，其研发被迫中止[5]。
TPO-RA则采用了截然不同的作用路径——它们不与内源性TPO竞争结合位点，而是直接作用于TPO受体（MPL）的跨膜结构域，激活下游JAK/STAT、PI3K/AKT等信号通路，从而促进巨核细胞增殖与血小板生成[4]。由于不含TPO肽序列，TPO-RA不会诱导抗TPO自身抗体的产生。目前全球范围内主要的TPO-RA包括罗米司亭（肽体，皮下注射）、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕（均为小分子口服制剂），以及最新获批的海曲泊帕（口服小分子）[6]。
海曲泊帕于2021年6月在中国获批用于慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），是目前国内唯一获批的国产口服TPO-RA。其药理学特点在于通过与TPO受体跨膜结构域结合，与内源性TPO产生协同或相加效应[7]。这一独特的机制特征，也为后续联合用药策略的探索奠定了理论基础。
海曲泊帕在CIT领域的临床证据正逐步积累。2024年发表的II期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03976882）是当前该领域最具代表性的前瞻性数据。该研究纳入了60例因CIT（血小板计数<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体肿瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕7.5 mg每日一次口服组或安慰剂组。主要终点为“治疗应答者”比例，定义为14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L）且连续两个周期无需化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组，差异具有临床意义[8]。研究结论提示，海曲泊帕7.5 mg每日一次可作为该人群的适宜起始剂量，总体耐受性良好，安全性可控。
在联合用药方面，Xia等开展的多中心回顾性队列研究（n=294）比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体肿瘤CIT的效果。主要终点为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例。数据显示，联合治疗组（n=146）达标率为82.2%（120/146），明显优于rhTPO单药组（n=148）的67.6%（100/148），OR为2.01（95%CI 1.12-3.60）[7]。上述结果提示，海曲泊帕与rhTPO联用可能通过不同机制激活TPO受体而产生协同效应——临床前研究也已证实两者在刺激TPO受体依赖性信号传导、促进细胞活力及防止凋亡方面存在相加作用[7]。
此外，一项网络荟萃分析基于低至非常低确定性证据提示，在有限的间接数据中，海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低或延迟、减少血小板输注需求的优选策略；而艾曲泊帕在降低出血事件和死亡风险方面表现较为突出，两者均显示出可接受的安全性[9]。
将上述证据置于肺癌联合治疗的实际场景中，以下几个方面值得临床重点关注。
第一，识别高危人群与高危方案。 接受含铂双药化疗（尤其是卡铂/依托泊苷用于SCLC）、化疗联合免疫检查点抑制剂或化疗联合抗血管生成TKI的肺癌患者，均属于CIT高风险人群。NCCN指南明确指出，trilaciclib可用于广泛期SCLC接受铂类/依托泊苷±免疫检查点抑制剂方案前的预防性骨髓保护[2]，但该策略主要针对中性粒细胞减少，对血小板减少的预防作用有限。对于已出现持续性CIT的患者，应尽早考虑TPO-RA干预。
第二，口服TPO-RA提供了便捷性优势。 相较于需要皮下注射的rhTPO和rhIL-11，海曲泊帕作为口服制剂，允许病情稳定的患者在门诊或居家服药，仅需定期复查血常规即可[10]。在肺癌患者普遍面临长期、多周期治疗的现实下，这一给药方式显著减轻了患者的就医负担。
第三，联合策略值得在高危患者中探索。 对于重度CIT（如血小板<30×10⁹/L）或rhTPO单药应答不佳的患者，海曲泊帕联合rhTPO有望带来更快速、更稳定的血小板恢复。Xia等研究的亚组分析还显示，即使在接受联合放疗的患者中，海曲泊帕联合rhTPO组的血小板改善仍优于rhTPO单药组[7]，这对需要同步胸部放疗的肺癌患者具有一定参考价值。
第四，安全性监测不可忽视。 尽管现有数据表明TPO-RA在CIT治疗中总体安全性可控，但NCCN指南提醒，TPO-RA是否会增加癌症患者静脉血栓栓塞（VTE）风险尚不明确，临床需保持警惕[2]。考虑到肺癌本身及部分治疗方案（如抗血管生成药物）固有的促血栓倾向，这一点尤为重要。
肺癌治疗已全面进入联合时代，CIT的管理思路也应从“被动补救”转向“主动干预”。现有证据提示，TPO-RA——尤其是口服制剂海曲泊帕——在实体肿瘤CIT管理中展现出一定的疗效和良好的安全性。II期随机对照研究初步验证了海曲泊帕单药在提高治疗应答率方面的价值，而联合rhTPO的策略则可能通过协同机制进一步增强疗效，为重度或难治性CIT患者提供了新的选择方向。
但也需清醒认识当前证据的局限性。首先，海曲泊帕在CIT领域的II期研究样本量有限（n=60），且主要终点为替代指标（治疗应答者比例），尚未在更大规模的III期研究中验证其对PFS、OS等远期结局的影响。其次，联合rhTPO的相关研究为回顾性设计，可能存在选择偏倚和混杂因素干扰。第三，目前尚缺乏专门针对肺癌人群的前瞻性CIT管理研究，不同化疗方案及联合治疗组合对CIT发生率和TPO-RA应答的具体影响仍有待阐明。第四，TPO-RA在CIT中的长期安全性数据——尤其是血栓风险和骨髓纤维化风险——仍需更长随访时间来加以确认。
从临床实践角度看，更为稳妥的理解是：在肺癌联合治疗场景下，对于已发生持续性CIT且影响化疗按时足量执行的患者，TPO-RA（包括海曲泊帕）是一种值得考虑的干预手段，同时应积极鼓励符合条件的患者参与临床试验。未来仍需更大样本、更长随访的前瞻性随机对照研究，以进一步明确TPO-RA在CIT管理中的最佳时机、适宜剂量、合理联合策略及其对患者远期生存的真实影响。
参考文献
[1] Song AB, Al-Samkari H. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: modern diagnosis and treatment. Br J Haematol. 2025;206(4):1062-1066.
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[3] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[4] Soff GA, Al-Samkari H, Leader A, Eisen M, Saad H. Romiplostim in chemotherapy-induced thrombocytopenia: A review of the literature. Cancer Med. 2024;13:e7429.
[5] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
[6] Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. [Review]. 2023.
[7] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[8] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985.
李嘉芝发布于 12小时前
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