肺癌是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），以铂类为基础的联合化疗仍是不可或缺的基础治疗策略。然而，化疗引发的骨髓抑制——尤其是肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），正日益成为阻碍患者按时、足量完成既定化疗周期的临床难题。研究数据显示，接受铂类、紫杉类和/或吉西他滨方案的患者中，CTIT发生率约为15%~25%，而实体肿瘤患者在治疗过程中出现不同程度血小板减少的比例可达三分之一[1]。
过去很长一段时间里，CTIT的临床处理主要依赖血小板输注以及化疗剂量的调整或延迟。但这些传统手段存在明显局限，如血源紧张、疗效维持时间短、出血风险增加，以及相对剂量强度（RDI）受损等。近年来，随着新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）临床证据的不断积累及国内外指南的更新，CTIT的管理理念正逐步从“被动补救”转向“主动防控”。不过，针对肺癌这一特殊人群，如何真正落实早期识别、及时干预与全程随访，目前仍缺乏一套系统化的规范路径。
本文将结合现有循证医学证据与权威指南推荐，围绕肺癌患者CTIT的临床分型、风险评估、干预时机、药物选择及长期随访策略展开梳理，希望为临床医生提供一套切实可行的管理框架。
低级别血小板减少的早期识别是阻断CTIT进展的关键窗口
CTIT并非一种表现单一的均质性疾病。根据临床病程特点，通常可将其分为两种亚型：谷底型CTIT（nadir CIT）和持续型CTIT（persistent CIT）。谷底型CTIT是指血小板计数在化疗周期中期降至最低点（通常<50×10⁹/L），但在下一周期开始前能恢复至正常或接近正常水平；持续型CTIT则表现为显著的血小板减少，且在化疗结束后一周甚至更长时间内仍未见缓解[2]。这种分型对临床决策有着直接的指导价值——谷底型患者可能仅需密切监测，而持续型患者往往需要更积极的干预措施。
值得注意的是，多数CTIT在早期阶段症状轻微且短暂，血小板计数可能在下一周期首日自行回升。但现有证据明确提示，早期识别低级别血小板减少对于筛选需要早期干预的高危患者至关重要，因为这类患者后续发生并发症的风险更高[2]。在肺癌临床实践中，含铂双药方案（如卡铂+紫杉醇、顺铂+培美曲塞）带来的骨髓抑制具有累积性和延迟性特征。首次出现的12级血小板减少常被忽视，但在后续周期中却可能迅速恶化为34级CTIT，最终导致化疗延迟≥7天或剂量削减≥15%。
因此，对于接受含铂方案化疗的肺癌患者，建议在每个化疗周期前、周期中（第7~10天）以及下一周期首日进行血小板计数监测，从而绘制出个体化的血小板动态变化曲线。一旦发现血小板计数呈下降趋势但尚未达到临床干预阈值（<75×10⁹/L），就应尽早启动风险评估。评估内容应包括既往周期血小板最低值、恢复所需时间、出血相关危险因素（如是否联合抗血管生成治疗或抗凝治疗），以及后续化疗方案的骨髓抑制强度。
CTIT管理的核心目标主要体现在两个层面：一是预防严重血小板减少引发的出血事件，二是避免因血小板降低导致的化疗延迟或减量，进而维持RDI[1]。ISTH指南明确指出，当血小板计数<10×10⁹/L时，自发性出血风险显著升高，需给予血小板输注；而在4级血小板减少（<25×10⁹/L）阶段，CTIT即与出血风险增加密切相关[1]。不过，对大多数肺癌患者而言，更常见的临床困扰并非严重出血，而是血小板计数徘徊在50~75×10⁹/L之间，导致化疗无法按计划推进。
传统的“等待观察”策略——即等到CTIT发生后再进行处理——已被证实与RDI下降、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损存在关联[3]。Kuter在其综述中提出了一个颇具启发性的临床思维框架：面对CTIT时，首先应厘清患者接受化疗的根本目的与治疗目标，毕竟根治性治疗与姑息性治疗对风险的承受度截然不同[4]。对于接受根治性化疗或辅助化疗的肺癌患者，维持RDI对远期生存的获益更为确切，因此干预阈值理应更加积极。
海曲泊帕（hetrombopag）II期临床研究为CTIT的主动干预提供了重要的循证支持。该研究纳入了因血小板减少（<75×10⁹/L）导致化疗延迟≥7天的晚期实体肿瘤患者，随机接受海曲泊帕（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂治疗。主要终点为治疗应答率，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个周期内不需要化疗剂量降低≥15%或延迟≥4天或接受挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组的治疗应答率显著高于安慰剂组[5]。这一结果带来的关键启示在于：当血小板计数降至75×10⁹/L以下并已造成化疗延迟时，及时启动TPO-RA干预可有效加快血小板恢复速度，帮助患者按时、足量地完成后续化疗。
目前，全球范围内尚无获得FDA批准专门用于CTIT治疗的药物，但TPO-RA在这一领域的临床价值已得到多项指南的认可。NCCN造血生长因子指南（2025 V1）指出，对于确诊CTIT且排除其他已知血小板减少原因的患者，除考虑血小板输注和化疗调整外，推荐：①参加TPO-RA临床试验，或②在充分讨论潜在获益与风险后，超说明书使用罗普司亭（romiplostim）[6]。ISTH指南则建议，若患者无法入组临床试验，在化疗周期第1天血小板恢复不充分的情况下，可考虑使用TPO-RA以避免化疗剂量降低或延迟≥7天[1]。
聚焦肺癌领域，TPO-RA的相关临床证据正在不断丰富。一项针对晚期NSCLC患者使用罗普司亭治疗CIT的安全性研究已初步报告了积极结果[7]。此外，罗普司亭用于预防和治疗CTIT的注册III期临床研究（NCT05554913和NCT05851027）目前正在开展中[8]。
海曲泊帕作为口服非肽类TPO-RA，在CTIT管理中展现出独特优势。其II期研究证实，口服给药方案（7.5 mg每日一次）在提升血小板计数、恢复化疗节奏方面具有显著疗效，且口服剂型便于门诊管理和长期维持治疗[5]。对于需要经历多周期化疗的肺癌患者而言，口服TPO-RA的便利性有助于提高治疗依从性，减少因注射给药带来的额外就诊负担。进一步来看，海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）治疗实体肿瘤CTIT的研究也显示，联合方案在改善血小板计数方面优于rhTPO单药，即使在联合放疗的亚组中同样观察到了更优的血小板恢复趋势[9]。
CTIT的管理不应止步于血小板计数的短期恢复。对于肺癌患者而言，全程随访应当贯穿整个化疗周期乃至治疗结束后的过渡期，主要涵盖三个核心维度：血小板动态监测、化疗RDI评估和出血风险管理。
首先，血小板动态监测需要建立标准化的随访节点。建议在启动TPO-RA治疗后，每周至少监测2次血常规直至血小板计数稳定在≥100×10⁹/L，此后每个化疗周期前及周期中至少各监测1次。对于既往发生过≥3级CTIT的患者，后续周期应考虑预防性使用TPO-RA，而非等到血小板再次跌落后再行补救。
其次，RDI的持续评估是衡量CTIT管理质量的核心指标。研究表明，CIT相关的治疗延迟和剂量降低所致的RDI下降，可能损害患者的PFS和OS[3]。因此，在肺癌患者的化疗全程中，应详细记录每个周期的实际给药剂量、间隔时间及因血小板问题进行的调整原因，并定期计算累积RDI。一旦RDI低于85%，就需要重新审视当前的CTIT管理策略，考虑调整TPO-RA剂量或启用联合方案。
第三，出血风险管理强调个体化评估。肺癌患者常合并使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或本身存在肿瘤相关咯血风险，这些因素会进一步放大CTIT背景下的出血隐患。对于此类高危患者，即使血小板计数处于50~75×10⁹/L的“灰色区间”，也应更积极地启动TPO-RA干预。与此同时，还应加强对患者的健康宣教，帮助其识别出血的早期征象（如皮肤瘀斑、牙龈出血、黑便等），树立及时就医的意识。
CTIT是肺癌化疗过程中难以回避的临床挑战，其管理水平直接关系到患者的治疗连续性与远期预后。本文基于现有研究证据和指南推荐，系统梳理了肺癌CTIT“早识别、早干预、全程随访”的规范管理路径。
在早期识别层面，临床医生应重视区分谷底型与持续型这两种CTIT亚型，并认识到低级别血小板减少的早期捕捉是筛选高危患者、阻断病情进展的关键窗口。对于接受含铂方案化疗的肺癌患者，建议制定个体化的血小板动态监测计划，在血小板呈现下降趋势但尚未触及干预阈值时即启动风险评估。
在干预时机层面，现有证据支持将策略从“被动等待”转向“主动出击”。当血小板计数降至75×10⁹/L以下并已引发化疗延迟时，启动TPO-RA干预可有效加快血小板恢复。海曲泊帕II期研究为这一策略提供了直接依据——口服海曲泊帕7.5 mg每日一次可显著提高治疗应答率，帮助患者按时、足量完成后续化疗[5]。特别是对于以根治为目标的患者，维持RDI对远期生存的获益更为明确，干预阈值理应更加积极。
在药物选择层面，TPO-RA（包括罗普司亭和海曲泊帕）已获得NCCN指南和ISTH指南的认可，可用于CTIT的临床管理[1][6]。海曲泊帕作为口服制剂，在用药便利性和长期管理方面具备优势，其联合rhTPO的方案在合并放疗的患者中也显示出更优的血小板恢复趋势[9]。
客观而言，当前证据仍存在一定局限性。首先，专门针对肺癌人群的CTIT前瞻性研究数量有限，现有数据多来自混合实体肿瘤队列。其次，TPO-RA的最佳启动时机、剂量调整策略及疗程尚缺乏标准化方案。此外，其在减少出血事件、降低血小板输注需求方面的临床获益，仍需更大样本量的研究加以验证[1]。对于合并抗凝或抗血管生成治疗的特殊肺癌人群，安全性数据也有待进一步补充。
从临床实践角度看，CTIT管理应贯穿肺癌化疗的全生命周期：从化疗前的基线风险评估，到每个周期的血小板动态监测，再到发生CTIT后的及时干预及后续周期的预防性布局，最终形成完整的闭环管理。未来，随着更多TPO-RA在CTIT领域III期研究结果的陆续公布以及真实世界数据的不断积累，肺癌CTIT的规范化与个体化管理路径有望变得更加清晰。
参考文献
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[6] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[7] Natale R, Charu V, Schütte W, et al. Safety of romiplostim for treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer Suppl. 2009;7:574.
[8] Lymphoma Expert Committee of Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO), Leukemia Expert Committee of Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO). Expert consensus on the clinical application of romiplostim (2024 version). Leukemia & Lymphoma. 2024;33(9):519-527.
[9] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
李春国发布于 12小时前
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