伊立替康脂质体治疗消化道肿瘤的未满足需求：哪些问题尚无答案？
消化道肿瘤长期位居全球癌症相关死亡的前列。无论是胰腺癌、胆道肿瘤，还是结直肠癌与食管癌，临床治疗选择有限、患者预后欠佳的困境始终存在。伊立替康脂质体借助纳米脂质体包裹技术，有效延长了伊立替康及其活性代谢物SN-38的体内循环时间，提升了肿瘤局部的药物浓度，目前已在胰腺癌二线治疗中确立了标准地位。不过，随着更多临床证据浮出水面，这一药物在消化道肿瘤中的应用边界与尚待解答的问题也逐渐显现。
从NAPOLI-1到PAN-HEROIC-1，再从NIFTY到NALIRICC，伊立替康脂质体在不同瘤种、不同人群以及不同治疗线数中的表现差异明显。部分研究带来了令人鼓舞的生存获益，另一些却未能达到主要终点，甚至在不同种族间呈现出截然相反的结果。这种矛盾不仅折射出消化道肿瘤的高度异质性，也暴露了当前证据体系中的关键空白。
本文基于现有循证医学数据，系统梳理伊立替康脂质体在消化道肿瘤中尚未明确的核心临床问题，包括：胆道肿瘤疗效矛盾的潜在解释、一线治疗最佳剂量与方案的争议、生物标志物指导精准治疗的缺失，以及在免疫联合时代的定位探索。希望借此帮助临床医生在证据尚不充分的领域做出更为审慎的决策，并为未来的研究方向提供参考。
胆道肿瘤：NIFTY与NALIRICC的矛盾如何弥合？
在胆道肿瘤（BTC）的二线治疗中，伊立替康脂质体的循证表现堪称消化道肿瘤领域最具争议的焦点之一。韩国开展的NIFTY试验率先评估了nal-IRI联合5-FU/LV用于吉西他滨/顺铂一线治疗后进展的晚期胆管癌患者。该研究共入组174例患者，结果显示试验组中位OS为8.6个月（95%CI 5.4–10.5），对照组为5.3个月（95%CI 4.7–7.2），差异具有统计学意义[1]。基于此，nal-IRI联合方案一度被视为胆道肿瘤二线治疗的重要选择。
然而，随后在德国17个中心开展的NALIRICC试验却得出了截然不同的结论。这项随机II期研究同样对比了nal-IRI联合5-FU/LV与5-FU/LV单药用于吉西他滨经治转移性BTC患者的疗效，结果表明加入nal-IRI并未改善PFS（主要终点），OS也未获得显著提升[2]。尽管nal-IRI组的ORR更高（14% vs 2%），但缓解率的提升未能转化为实际的生存获益。
2025年发表的NIFTY与NALIRICC汇总分析为理解上述矛盾提供了新的视角。纳入278例患者的个体数据汇总显示，nal-IRI联合5-FU/LV组的中位PFS显著延长（3.6个月 vs 1.8个月，HR 0.65，P<0.001），中位OS为8.1个月 vs 6.1个月（HR 0.77，P=0.051），ORR分别为17.5%和2.8%（P<0.001）[3]。值得注意的是，汇总分析揭示了显著的种族差异：德国患者的胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）更为常见且严重，而韩国患者的血液学毒性（中性粒细胞减少）更为突出。这种差异可能与伊立替康及SN-38在东亚人群和高加索人群间的药代动力学特征不同有关[3]。
然而，核心问题仍未解决： 面对临床实践，如何结合患者的种族背景、UGT1A1基因型及耐受特征来个体化制定nal-IRI方案？对于高加索人群，是否应常规下调起始剂量或采取更积极的支持治疗？目前尚无前瞻性研究给出确切答案。
伊立替康脂质体在胰腺癌二线治疗中的地位已通过NAPOLI-1和PAN-HEROIC-1研究得到确立。其中，PAN-HEROIC-1研究完全基于中国人群，证实HR070803（伊立替康脂质体Ⅱ）联合5-FU/LV较安慰剂联合5-FU/LV可显著延长OS（中位7.39个月 vs 4.99个月）。该研究采用了相对更低的剂量（56.5 mg/m²），安全性表现优于NAPOLI-1研究[4]。
但在胰腺癌的一线治疗中，伊立替康脂质体的角色仍处于探索阶段。NAPOLI-3研究证实，NALIRIFOX方案（nal-IRI + 5-FU/LV + 奥沙利铂）一线治疗转移性胰腺癌较白蛋白紫杉醇联合吉西他滨显著改善了OS和PFS，并推动了该方案在美国获批[5]。不过，这一方案能否直接应用于中国人群仍有待验证。
针对中国晚期胰腺癌患者，一项HR070803联合5-FU/LV和奥沙利铂一线治疗的I期研究已确定了推荐II期剂量（HR070803 60 mg/m² + 奥沙利铂 85 mg/m²），ORR为29.3%，整体安全性可接受[5]。但该研究样本量仅41例，且采用单臂设计，缺乏对照组。目前，HR070803用于胰腺癌一线治疗的III期注册研究正在进行中[4]。
悬而未决的问题包括： 中国胰腺癌患者一线使用伊立替康脂质体的最佳剂量究竟是多少？NALIRIFOX方案在中国人群中是否需要相应的剂量调整？对于体能状态较差、无法耐受三联方案的患者，伊立替康脂质体联合5-FU/LV的两联方案能否作为一线的替代选择？这些疑问目前均缺乏高级别证据支持。
伊立替康脂质体在胰腺癌围术期治疗中的潜力备受关注，但现有证据依然匮乏。PRODIGE 24/CCTG PA6研究的5年随访数据确立了mFOLFIRINOX方案在胰腺癌术后辅助治疗中的标准地位（5年OS率43.2% vs 31.4%），但传统伊立替康带来的胃肠道和骨髓毒性常限制患者的治疗耐受性与完成率[4]。
从机制上看，伊立替康脂质体凭借“稳定、精准、长循环”的工艺特点，有望在提高肿瘤局部药物浓度的同时降低全身毒性，从而成为围术期治疗的更优载体。《伊立替康脂质体在消化系统肿瘤中应用的专家共识（2025版）》已“强烈推荐”将含伊立替康脂质体的方案作为新辅助治疗的探索方向，并指出其可用于初始不可切除局部晚期胰腺癌的转化治疗[4]。
尽管如此，目前该领域的依据几乎全部来自专家共识与回顾性分析。由复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授牵头的“伊立替康脂质体在胰腺癌术后辅助化疗的III期研究”（ChiCTR2400079899）正在开展，结果尚未公布[4]。在获得随机对照研究的确证性数据之前，伊立替康脂质体在围术期的应用仍属探索性质，暂不宜作为常规临床推荐。
伊立替康的体内代谢与毒性反应高度依赖UGT1A1基因多态性。携带UGT1A128或UGT1A16等位基因纯合或杂合变异的患者，发生严重中性粒细胞减少和腹泻的风险会显著增加。然而在伊立替康脂质体的关键临床试验中，基于UGT1A1基因型的剂量调整策略并未被系统性地整合进去。
以NAPOLI-1和PAN-HEROIC-1研究为例，入组标准均未强制要求进行UGT1A1基因分型，也未据此展开分层分析[4]。这意味着在真实世界中，携带UGT1A1缺陷基因型的患者若按标准剂量接受伊立替康脂质体治疗，可能面临更高的毒性风险，而临床医生往往缺乏明确的剂量调整指引。
进一步来看，除UGT1A1外，目前尚无任何经过验证的预测性生物标志物可用于筛选伊立替康脂质体的潜在获益人群。例如，哪些胰腺癌患者更可能从含伊立替康脂质体的方案中获益？NIFTY与NALIRICC在胆道肿瘤中的矛盾结果能否通过分子分型加以解释？在结直肠癌的EGFR再挑战策略中，ctDNA的动态变化能否预测联合方案的疗效？这些问题均处于早期研究阶段，距离真正指导临床实践还有较长距离。
伊立替康脂质体与免疫检查点抑制剂的联合应用，是当前极具前景但也充满不确定性的探索方向。一项II期研究评估了SHR-1316（阿得贝利单抗）联合伊立替康脂质体和5-FU一线治疗晚期食管鳞癌的效果，结果显示中位PFS为8.5个月，中位OS为11.6个月，ORR达52.2%，安全性总体可控[6]。不过，该研究为单臂设计且样本量有限，难以直接与现行标准治疗方案进行横向比较。
在转移性结直肠癌领域，一项概念验证性II期研究尝试将西妥昔单抗、卡瑞利珠单抗与低剂量伊立替康脂质体（HR070803）联合用于RAS野生型mCRC的晚期再挑战治疗，初步显示出一定的疗效与较低的毒性[7]。但该研究仅入组16例患者，证据强度较为有限。
此外，还有一项II期研究探索了放疗联合伊立替康脂质体、卡瑞利珠单抗及抗血管生成药物治疗多线失败的晚期实体瘤，观察到初步的抗肿瘤活性[8]。总体而言，这些多模式联合策略均处于早期探索阶段，最佳的组合方式、给药顺序、剂量强度以及目标获益人群都远未明确。
伊立替康脂质体在消化道肿瘤领域已取得阶段性进展，尤其在胰腺癌二线治疗中确立了标准地位。PAN-HEROIC-1研究提供的100%中国人群数据，也为本土临床实践增添了重要的循证支撑。然而纵观现有证据全貌，尚未解答的问题依然多于已有定论的部分。
首先，胆道肿瘤中NIFTY与NALIRICC的矛盾提示，种族差异对疗效和安全性的影响不容忽视，但如何在不同人群中优化剂量与毒性管理，仍需前瞻性研究加以验证。其次，胰腺癌一线治疗的最佳剂量与联合方案尚在摸索之中，中国人群的III期确证性数据有待揭晓。第三，围术期及新辅助/转化治疗虽然方向明确，但目前仍缺乏随机对照研究的高级别证据。第四，除UGT1A1外，能够预测疗效与毒性的生物标志物几近空白，精准治疗的目标尚需时日。最后，免疫联合与多模式治疗策略虽展现出潜力，但均处于早期阶段，距离改变临床实践仍有距离。
从临床实践角度看，现阶段较为合理的认知是：在胰腺癌二线治疗中，伊立替康脂质体联合5-FU/LV是经过验证的标准选择；在胆道肿瘤二线治疗中，应充分考量患者的种族特征与耐受能力，审慎权衡获益与风险；而在围术期、一线治疗及其他消化道肿瘤的拓展应用中，建议优先在临床研究框架内开展。未来，随着更多III期随机对照数据的发布、生物标志物研究的深入以及真实世界证据的积累，伊立替康脂质体的临床定位将愈发清晰。但在此之前，诸多关键问题仍有待解答。
参考文献
[1] Yoo C, Kim KP, Jeong JH, et al. Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol. 2021;22(11):1560-1572.
[2] Vogel A, Saborowski A, Wenzel P, et al. Nanoliposomal irinotecan and fluorouracil plus leucovorin versus fluorouracil plus leucovorin in patients with previously treated advanced biliary tract cancer: the randomized phase 2 NALIRICC trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(8):694-704.
[3] Yoo C, Saborowski A, Hyung J, et al. Liposomal irinotecan for previously treated patients with biliary tract cancer: A pooled analysis of NIFTY and NALIRICC trials. J Hepatol. 2025;83(4):909-916.
[4] 伊立替康脂质体在消化系统肿瘤中应用的专家共识（2025版）. 2025.
[5] Xu Q, Zhao X, Wang X, et al. Phase 1 trial of HR070803 (an Irinotecan liposome) in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin for untreated advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. BMC Med. 2025;23:Article 4234.
[6] SHR-1316, an anti-PD-L1 antibody, plus chemotherapy as the first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: A multicentre, phase 2 study.
[7] Quan et al. Cetuximab retreatment plus camrelizumab and liposomal irinotecan for RASwt metastatic colorectal cancer. Int J Cancer. 2023.
[8] Shen J, Yan J, Du J, et al. Multicenter, single-arm, phase II study (CAP) of radiotherapy plus liposomal irinotecan followed by camrelizumab and antiangiogenic treatment in advanced solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1133689.
黄文波发布于 12小时前
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