免疫检查点抑制剂（ICIs）正在重塑妇科肿瘤的治疗格局。在子宫内膜癌中，错配修复（MMR）状态驱动的分子分型已将PD-1/PD-L1抑制剂推向前线；宫颈癌领域，PD-L1表达水平成为免疫治疗决策的关键依据；卵巢癌虽单药疗效有限，但联合策略的探索从未止步[1]。伴随ICIs应用日益广泛，免疫相关不良反应（irAEs）的识别与管理，已成为临床医生必须掌握的核心能力。
卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，已在多种实体瘤中积累了详实的疗效与安全性数据。其不良反应谱既具备PD-1抑制剂的共性特征，又呈现出独特的“指纹性”毒性——反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）。深入理解这一药物的安全性特征，不仅有助于优化其在妇科肿瘤中的临床应用，也能为整体免疫治疗的不良反应管理提供有价值的参照。
本文将基于现有循证证据，系统梳理卡瑞利珠单抗的安全性表现，结合妇科肿瘤免疫治疗中irAEs的发生与管理现状，探讨可推广至全程管理的核心原则与实践启示。
RCCEP：卡瑞利珠单抗最具辨识度的"指纹性"不良反应
在所有PD-1抑制剂中，卡瑞利珠单抗拥有一个极具辨识度的不良反应标签——反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）。接受该药治疗的患者中，RCCEP发生率高达88%[2]，是说明书明确列出的最常见不良反应。其典型表现为头面部、颈部、躯干及四肢出现散在或密集的鲜红色圆形丘疹或结节，病理本质为真皮层毛细血管内皮细胞的良性反应性增生。
从机制上看，RCCEP的确切成因尚未完全阐明。现有研究提示，卡瑞利珠单抗阻断PD-1通路后，可能激活血管内皮生长因子（VEGF）相关信号，促进血管内皮细胞增殖与迁移，进而形成毛细血管瘤样病变[3]。这一假说也解释了为何联合抗血管生成药物能够显著减轻RCCEP。已有病例报告显示，安罗替尼可改善卡瑞利珠单抗诱导的RCCEP[4]，阿帕替尼序贯使用同样可使皮损逐渐消退[5]。
临床上，RCCEP的管理遵循分级原则。对于无症状或轻微的小结节，通常无需特殊干预，继续治疗并密切观察即可，且停药后多可自行消退[3]。若皮损影响外观、位于特殊部位（如眼睑妨碍闭眼）或体积较大，可考虑激光治疗、结扎或手术切除[3]。值得注意的是，手术切除虽然有效，但在持续用药的患者中仍可能复发[3]。此外，需警惕将RCCEP与肿瘤皮肤转移相混淆——已有肝细胞癌患者鼻翼转移灶被误诊为RCCEP的报告[5]，这提示对于持续增大的“RCCEP样”皮损，应保持鉴别诊断意识。
对妇科肿瘤医生而言，RCCEP带来的启示十分直观：不同PD-1抑制剂的不良反应谱可能存在差异。临床选择时需充分了解每种药物的“毒性指纹”，并在治疗前对患者进行充分告知，以提升依从性和早期识别能力。
2026年发表的一项基于WHO药物不良反应报告系统（VigiAccess）数据库及文献回顾的安全性分析，系统描绘了卡瑞利珠单抗的不良反应全景[6]。该研究共纳入601例不良反应报告，其中亚洲患者占99%（597/601），男性占69%。最常见的系统器官分类（SOC）依次为血液系统疾病（21.8%）、皮肤反应（14.3%）和全身性症状（8.8%）。
具体来看，血液系统不良反应以骨髓抑制（10.3%）和血小板减少（5.1%）最为突出；皮肤反应除RCCEP外，还包括皮疹（5.7%）和瘙痒（4.3%）；全身性反应则涉及发热（2.6%）和胸痛（2.1%）。需要高度警惕的是，严重不良事件中包含了心肌炎（1.2%）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），尽管发生率低，却可能危及生命[6]。
在网络荟萃分析层面，卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性特征也呈现出一定规律。一项纳入33项RCT、19012例肿瘤患者的研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗与avelumab联合化疗在治疗相关不良事件方面发生率相对较高[7]。另一项针对头颈部鳞癌的网络荟萃分析发现，卡瑞利珠单抗联合化疗在总体安全性排序中位列第二，但甲状腺功能减退的发生率相对突出[8]。
上述数据对妇科肿瘤免疫治疗实践具有直接指导意义。启动卡瑞利珠单抗治疗前，应完善血常规、甲状腺功能、心肌酶谱等基线评估；治疗期间需定期监测血细胞计数，警惕骨髓抑制和血小板减少；一旦出现不明原因胸痛、呼吸困难或皮疹快速进展，需紧急排查心肌炎和严重皮肤不良反应。
2024年发表的一项德国单中心回顾性研究，专门分析了妇科恶性肿瘤患者接受ICIs治疗后irAEs的发生情况[9]。该研究纳入2018至2023年间61例妇科肿瘤患者（包括乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌），结果显示32.8%的患者发生了任意级别或类型的irAE。irAE发生的中位时间约为免疫治疗启动后3个月，最常见类型包括甲状腺功能异常、皮肤毒性和肝炎。
这一发生率与PD-1抑制剂单药治疗的整体数据基本吻合。一项纳入31项研究、8638例患者的荟萃分析显示，PD-(L)1抑制剂单药治疗的任意级别irAE发生率为25%（95%CI: 20%-32%），≥3级irAE发生率为6%（95%CI: 5%-7%）[10]。
然而，妇科肿瘤免疫治疗中的irAE管理面临若干特殊挑战。首先，患者常因既往手术、放疗或化疗导致器官功能储备下降，对irAE的耐受性可能更差。其次，部分妇科肿瘤（如卵巢癌）患者往往在后线才接受免疫治疗，此时一般状况已有所消耗。第三，联合方案（如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物）日益增多，使得irAE谱更为复杂——PD-(L)1抑制剂联合VEGF(R)阻断的任意级别irAE发生率可达47%（95%CI: 30%-65%），≥3级irAE发生率达11%（95%CI: 8%-16%）[10]。
从卡瑞利珠单抗安全性管理到妇科肿瘤免疫治疗全程管理的核心原则
综合卡瑞利珠单抗的安全性数据和妇科肿瘤irAE管理现状，可以提炼出以下对全程管理具有普遍指导意义的核心原则：
第一，基线风险评估与个体化监测计划。 卡瑞利珠单抗的安全性数据提示，血液学毒性和甲状腺功能异常是PD-1抑制剂较为常见的不良反应类型[6][8]。妇科肿瘤患者在启动任何ICIs治疗前，均应完成包括血常规、甲状腺功能、肝肾功能、心肌酶谱、肾上腺功能在内的基线评估，并结合既往治疗史和合并症制定个体化的监测频率。
第二，药物特异性"毒性指纹"的识别与患者教育。 RCCEP作为卡瑞利珠单抗的独特不良反应，生动说明不同PD-1抑制剂可能具有差异化的毒性谱[2][3]。妇科肿瘤医生在选择ICIs时，应充分了解每种药物的安全性特征，并在治疗开始前对患者进行针对性的不良反应教育，使其能够早期识别并及时报告。
第三，联合治疗方案的毒性叠加效应需特别关注。 现有证据表明，PD-(L)1抑制剂联合VEGF(R)阻断会增加irAE的发生率[10]。在妇科肿瘤中，免疫联合抗血管生成药物（如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）或免疫联合化疗的方案日益普遍，临床医生需认识到联合方案的毒性谱可能与单药不同，监测策略应相应调整。
第四，多学科协作是严重irAE管理的基石。 卡瑞利珠单抗的罕见但严重不良事件（如心肌炎、TEN）[6]提醒我们，irAE可累及任何器官系统。妇科肿瘤医生应与皮肤科、内分泌科、心内科、消化科等专科建立顺畅的转诊和会诊机制，确保严重irAE得到及时、规范的多学科管理。
第五，irAE与疗效的关系需审慎解读。 一项针对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌的II期研究显示，发生irAE的患者似乎有更好的疗效趋势[11]。然而，这一相关性在妇科肿瘤中尚未得到充分验证，不应将irAE的发生简单等同于疗效预测指标，更不应以此为由延迟irAE的干预。
卡瑞利珠单抗的安全性特征既体现了PD-1抑制剂的共性规律，又呈现出以RCCEP为代表的独特毒性指纹。基于VigiAccess数据库的真实世界分析显示，其不良反应以血液学毒性（骨髓抑制、血小板减少）和皮肤反应（RCCEP、皮疹）最为常见，而心肌炎和TEN等严重事件虽罕见却需高度警惕[6]。在妇科肿瘤领域，随着免疫治疗不断向前线推进，irAEs的总体发生率约32.8%[9]，联合治疗带来的毒性叠加效应尤为值得关注[10]。
本文通过系统梳理卡瑞利珠单抗的安全性数据，提炼出五项可推广至妇科肿瘤免疫治疗全程管理的核心原则：基线风险评估、药物特异性毒性识别、联合方案毒性管理、多学科协作以及irAE与疗效关系的审慎解读。这些原则不仅适用于卡瑞利珠单抗，也对其他ICIs在妇科肿瘤中的安全使用具有参考价值。
需要指出的是，目前卡瑞利珠单抗在妇科肿瘤中的专属临床数据仍然有限，本文讨论主要基于其在其他实体瘤中的安全性证据及妇科肿瘤免疫治疗的整体irAE数据。该药在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌中的安全性表现是否与现有结论一致，仍需前瞻性研究加以验证。此外，RCCEP虽发生率极高，但多为1-2级且可逆，其对患者生活质量的长期影响及最优管理策略仍有待进一步明确。
对于妇科肿瘤临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：在充分了解各类ICIs安全性特征的基础上，构建涵盖基线评估、动态监测、早期识别、分级干预和长期随访的全程管理体系，从而在最大化免疫治疗获益的同时，尽可能降低irAE带来的风险。
参考文献
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[8] Wang S, Yan L, Yu J, Lu C. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2024;281(7):3385-3395. doi: 10.1007/s00405-024-08517-z. PMID: 38358507.
王蕾发布于 12小时前
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