晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已全面迈入免疫时代。对于驱动基因阴性的患者，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为一线标准方案。不过，鳞癌与非鳞癌在肿瘤生物学特征、免疫微环境以及化疗配伍等方面存在本质区别。这些差异是否会直接影响免疫治疗的最终疗效，始终是临床医生关注的核心问题。
作为我国自主研发的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗在非鳞癌和鳞癌NSCLC中分别开展了CameL和CameL-sq两项III期注册研究，且均获得了阳性结果。值得注意的是，这两项研究采用了不同的化疗骨架：非鳞癌联合培美曲塞+卡铂，鳞癌则联合紫杉醇+卡铂。这一设计为探讨组织学类型如何影响免疫联合治疗提供了独特的观察视角。
本文将基于CameL与CameL-sq两项关键III期研究及其长期随访数据，梳理卡瑞利珠单抗在鳞癌与非鳞癌NSCLC中的疗效特征、安全性表现及临床用药考量，以期为一线治疗决策提供循证参考。
CameL研究是一项随机、开放标签、多中心III期试验，共纳入412例未经系统治疗的EGFR/ALK阴性晚期非鳞癌NSCLC患者。患者按1:1随机接受卡瑞利珠单抗（200 mg）联合卡铂+培美曲塞（4-6周期），序贯卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗，或单纯化疗后培美曲塞维持[1]。CameL-sq研究则采用双盲、随机、安慰剂对照设计，纳入389例IIIB-IV期鳞癌NSCLC患者，同样按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗或安慰剂联合卡铂+紫杉醇（4-6周期），随后序贯卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗[2]。
从临床实践角度看，两项研究在设计层面的几处关键差异不容忽视。首先是盲法不同：CameL为开放标签，CameL-sq为双盲；其次是化疗骨架有别，非鳞癌使用培美曲塞，鳞癌使用紫杉醇；此外，在维持治疗阶段，CameL对照组仅接受培美曲塞单药维持，而CameL-sq对照组使用的是安慰剂维持。这意味着，两项研究的HR值不宜直接跨研究比较，但各自相对于对照组的获益幅度，依然能够客观反映卡瑞利珠单抗在不同组织学类型中的治疗价值。
非鳞癌：PFS与OS双重获益，5年OS率达31.2%
CameL研究的主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS达到11.3个月（95% CI 9.5-13.7），显著优于化疗组的8.3个月（95% CI 6.4-9.7），HR=0.60（95% CI 0.45-0.79，p=0.0001）[1]。同时，联合组的客观缓解率（ORR）也显著提高（60.5% vs 38.6%，p<0.0001）。
进一步来看，2024年发表的CameL研究5年随访数据带来了更令人振奋的长期生存信息。在中位随访65.2个月后，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）为27.1个月，化疗组为19.8个月，OS HR=0.74（95% CI 0.58-0.93，单侧p=0.0043）；经交叉校正后，HR进一步降至0.62（95% CI 0.49-0.79，单侧p<0.0001）[3]。两组的5年OS率分别为31.2%（95% CI 24.7%-37.9%）和19.3%（95% CI 13.9%-25.3%），绝对获益达11.9个百分点。尤其值得关注的是，完成2年卡瑞利珠单抗治疗的33例患者，其5年OS率高达84.3%（95% CI 66.4%-93.2%）[3]。这提示，对于能够坚持完成足疗程治疗的患者，免疫治疗带来的长期获益尤为突出。
鳞癌：PFS显著改善，OS获益趋势明确但幅度相对温和
CameL-sq研究的主要终点同样聚焦于PFS。数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS为8.5个月（95% CI 6.9-9.9），安慰剂联合化疗组仅为4.9个月（95% CI 4.3-5.5），HR=0.37（95% CI 0.29-0.47，p<0.0001）[2]。单看HR数值，鳞癌患者的PFS获益幅度甚至大于非鳞癌（HR 0.37 vs 0.60）。但需要留意的是，两项研究中对照组的PFS基线差异较大（鳞癌对照组4.9个月 vs 非鳞癌对照组8.3个月），这实际上反映了鳞癌本身预后较差、对传统化疗敏感性偏低的疾病特征。
在OS方面，CameL-sq研究首次分析时数据尚不成熟，但已呈现出明确的获益趋势（HR=0.55，95% CI 0.39-0.77，单侧p<0.0001）[2]。ORR方面，卡瑞利珠单抗组为64.8%，安慰剂组为36.7%（p<0.0001）。此外，该研究还探索了ctDNA动态变化的预测价值，发现治疗2个周期后实现ctDNA清除的患者，其PFS显著优于未清除者，这为鳞癌免疫治疗的生物标志物筛选提供了新的方向[2]。
两项研究之所以选择不同的化疗骨架，并非随意为之，而是由组织学类型决定的标准化疗策略。培美曲塞在非鳞癌中疗效确切且安全性良好，其潜在的免疫调节作用（例如通过抑制胸苷酸合成酶增加肿瘤抗原呈递）也可能为免疫联合治疗提供协同基础。相比之下，紫杉醇虽是鳞癌的标准方案，但其较高的骨髓抑制和神经毒性发生率，可能会对联合治疗的整体安全性产生影响。
从安全性数据来看，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为69.0%，化疗组为47.3%[1]。而在CameL-sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗组≥3级TRAE发生率为73.6%，安慰剂联合化疗组为71.9%[2]。可以看出，鳞癌研究中两组的重度不良事件发生率更为接近。这说明紫杉醇+卡铂这一化疗骨架本身的毒性负担较重，加入免疫治疗后并未显著推高重度毒性的发生风险。
关于卡瑞利珠单抗特有的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），两项研究中均有报告，但绝大多数为1-2级，≥3级发生率较低，且其出现可能与疗效存在一定的正相关趋势。在CameL研究中，发生RCCEP的患者PFS和OS均优于未发生者[1]。
综合上述两项III期研究的证据，卡瑞利珠单抗联合化疗在鳞癌与非鳞癌NSCLC中均能显著改善PFS和OS。但在具体临床实践中，仍需关注以下几方面的差异：
化疗配伍的不可互换性是两类患者一线免疫治疗中最核心的实践原则。非鳞癌应联合培美曲塞+铂类，鳞癌则应联合紫杉醇+铂类。这不仅基于现有的疗效证据，也出于安全性考量——培美曲塞在鳞癌中不仅疗效欠佳，还可能带来更高的毒性风险。
维持治疗策略有所不同。在非鳞癌中，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞的双药维持模式已在CameL研究中得到验证；而在鳞癌中，CameL-sq研究采用的是卡瑞利珠单抗单药维持。这种差异本质上反映了培美曲塞不适用于鳞癌、紫杉醇又不适合长期维持的临床现实。
长期获益的评估依据。CameL研究的5年随访数据为非鳞癌提供了成熟的长期生存证据，31.2%的5年OS率在同类PD-1抑制剂中具备较强竞争力[3]。相对而言，CameL-sq研究的长期随访数据尚未公布，目前尚不足以对鳞癌患者的5年生存获益做出同等强度的结论。
特殊人群的考量。C-Brain研究探索了卡瑞利珠单抗联合化疗及脑放疗在初治NSCLC脑转移患者中的应用价值，该研究同时纳入了鳞癌和非鳞癌患者并分别匹配相应的化疗骨架，初步证实了这一联合策略在脑转移人群中的可行性[4]。CAP-BRAIN研究则专门针对非鳞癌脑转移患者，验证了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂的颅内疗效[5]。
现有证据提示，卡瑞利珠单抗联合化疗在鳞癌与非鳞癌NSCLC的一线治疗中均能带来明确的PFS和OS获益，但两者的获益特征与临床管理策略不尽相同。CameL研究为非鳞癌构建了从初始PFS改善到5年长期OS获益的完整证据链，5年OS率达31.2%，完成2年治疗的患者5年OS率更是高达84.3%[3]。CameL-sq研究则在鳞癌中展现了突出的PFS获益（HR=0.37），OS获益趋势也已显现，但长期随访数据仍有待进一步成熟[2]。
必须强调的是，由于两项研究在盲法设计（开放标签 vs 双盲）、化疗骨架（培美曲塞 vs 紫杉醇）以及对照组PFS基线（8.3个月 vs 4.9个月）等方面存在本质差异，直接将HR值进行跨研究比较缺乏方法学支持。在实际诊疗中，化疗配伍应严格遵循组织学类型，维持治疗方案也需随之调整。
总体而言，卡瑞利珠单抗在鳞癌与非鳞癌NSCLC中均已确立了有效的一线治疗地位。但由于两类患者在预后基线、化疗敏感性及长期获益幅度上存在客观差异，治疗决策仍需结合组织学类型、PD-L1表达水平、患者体能状况及合并症等因素进行个体化制定。未来，随着CameL-sq研究长期随访数据的披露以及更多真实世界证据的积累，鳞癌患者接受卡瑞利珠单抗联合治疗的远期生存获益将得到更清晰的描绘。
参考文献
[1] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305-314.
[2] Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(4):544-557.
[3] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: 5-year outcomes of the CameL randomized phase 3 study. J Immunother Cancer. 2024;12(11):e009240.
[4] Xu Y, Chen K, Xu Y, et al. Brain radiotherapy combined with camrelizumab and platinum-doublet chemotherapy for previously untreated advanced non-small-cell lung cancer with brain metastases (C-Brain): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025;26(1):74-84.
[5] Hou X, Zhou C, Wu G, et al. First-line camrelizumab plus pemetrexed and carboplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with brain metastases (CAP-BRAIN): final results of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial in China. EClinicalMedicine. 2025;90:103638.
[6] Zhang X, Wu M, Chen J, et al. Comparative efficacy of immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy in patients with advanced driver-gene negative non-small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. Heliyon. 2024;10(10):e30809.
申威发布于 12小时前
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