随着抗HER2靶向药物的不断迭代，HER2阳性乳腺癌的预后已被根本性改写。从曲妥珠单抗单药到双靶联合，再到抗体药物偶联物（ADC）的应用，治疗手段日益丰富。然而，疗效提升的同时也带来了一个愈发紧迫的临床问题：是否所有HER2阳性早期乳腺癌患者都需要接受同等强度的治疗？
过去十年间，多项关键临床试验为“降阶梯”策略提供了重要证据。APT试验凭借10年随访数据，确立了紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH方案）在低危人群中的标准地位；ShortHER试验的10年分析则提示，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）有望成为指导降阶的生物标志物；WSG-ADAPT-TP和PHERGain-2等研究进一步探索了完全豁免化疗的可能性。但需要强调的是，降阶并不适用于所有患者。如何精准识别“可以做减法”的人群，仍是当前临床决策面临的核心挑战。
本文将围绕HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的降阶策略，系统梳理关键临床研究证据，探讨不同风险分层下的降阶路径、现有生物标志物的指导价值，以及当前证据的边界与未来方向。
对于肿瘤较小（≤3 cm）、淋巴结阴性的HER2阳性早期乳腺癌患者，APT试验提供了目前最为充分的降阶证据。这项多中心、单臂、II期研究共纳入410例淋巴结阴性、肿瘤≤3 cm的HER2阳性乳腺癌患者，给予紫杉醇（80 mg/m²）联合曲妥珠单抗每周方案治疗12周，随后以曲妥珠单抗单药完成1年治疗[1]。
2023年公布的最终10年分析结果显示，在意向治疗人群中，10年无侵袭性疾病生存（iDFS）率达91.3%（95%CI 88.2-94.4），10年无远处疾病生存（dDFS）率为94.0%（95%CI 91.3-96.7），10年总生存（OS）率达94.3%（95%CI 91.7-96.9）[1]。值得注意的是，激素受体（HR）状态对预后存在显著影响：HR阴性患者的10年iDFS率为88.2%，而HR阳性患者为92.6%[1]。该研究还对HER2DX基因组工具进行了探索性分析，发现HER2DX风险评分与iDFS显著相关（HR 2.18，95%CI 1.08-4.40，P=0.029），提示即使在低危人群中，仍存在进一步细分风险的空间[1]。
FDA开展的一项外部对照分析也为APT方案提供了支持。该分析将APT试验中接受TH方案的患者，与历史随机试验中接受ACTH（蒽环+环磷酰胺+紫杉类+曲妥珠单抗）或TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）方案的低危患者进行倾向评分匹配。结果表明，TH方案的生存结局与更强化的化疗方案相当，但毒性显著降低[2]。这一发现从监管层面为临床实践中T1N0患者采用降阶方案提供了依据。
对于肿瘤≤3 cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者，紫杉醇联合曲妥珠单抗的12周方案已成为公认的降阶标准。 该策略在维持优异长期预后的同时，避免了蒽环类药物可能带来的心脏毒性和继发性白血病风险，也规避了卡铂相关的血液学毒性。
长期以来，曲妥珠单抗1年辅助治疗一直是标准方案。但在保证疗效非劣效的前提下缩短疗程、降低心脏毒性，始终是降阶研究的重要方向。ShortHER试验正是围绕这一问题设计的随机对照研究。
ShortHER是一项意大利多中心非劣效性随机试验，将HER2阳性早期乳腺癌患者随机分配至1年曲妥珠单抗（长程组）或9周曲妥珠单抗（短程组），两组均联合化疗。2025年发表的10年分析重点探讨了TILs的预测价值。结果显示，在TILs≥20%的患者中，短程组与长程组的10年dDFS率分别为96.5%和94.4%（HR 0.63，95%CI 0.24-1.65），OS率分别为98.2%和95.0%（HR 0.42，95%CI 0.12-1.50）[3]。而在TILs<20%的患者中，短程组的dDFS和OS数值上略低于长程组，但差异未达到统计学显著性[3]。
上述结果提示，TILs水平可能成为识别适合缩短曲妥珠单抗疗程患者的重要生物标志物。对于TILs高表达（≥20%）的患者，9周方案或许足以提供与1年方案相当甚至更优的远期生存。不过，由于ShortHER试验最初的非劣效性设计并未在所有亚组中达到预设统计学边界，9周方案尚未成为普遍推荐的标准。但在心脏毒性风险较高或医疗资源有限的场景下，仍可作为个体化决策的参考选项。
在众多降阶策略中，完全豁免化疗无疑是目标最为大胆的方向。WSG-ADAPT-TP试验和PHERGain-2研究分别从不同角度对此进行了探索。
WSG-ADAPT-TP是一项随机II期试验，纳入375例HR+/HER2+早期乳腺癌患者（临床I-III期），随机分配至12周T-DM1±内分泌治疗（ET）或曲妥珠单抗+ET。2023年发表的5年生存分析显示，T-DM1±ET组的5年iDFS率为92.4%，曲妥珠单抗+ET组为91.0%（HR 0.85，95%CI 0.43-1.70）[4]。在达到pCR的患者中，T-DM1组允许豁免辅助化疗，其5年iDFS率高达95.2%[4]。这表明，对于HR+/HER2+患者，以T-DM1为基础并在pCR指导下实施的化疗豁免策略是可行的，且生存结局不劣于含曲妥珠单抗的方案。
PHERGain-2研究则进一步拓展了化疗豁免的适用边界。这项多中心II期试验纳入了HER2阳性（IHC 3+）、淋巴结阴性、肿瘤5-30 mm的患者，给予8周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）新辅助治疗（HR+患者同时接受内分泌治疗）。术后根据病理缓解情况进行分层：pCR者继续HP（A组），残留病灶者接受T-DM1（B组），ypN1-3者可选化疗后T-DM1（C组）[5]。该研究的设计核心在于，将pCR作为化疗豁免的决策节点，把化疗严格限制在病理缓解不充分的患者中。
与此同时，WSG三项降阶试验（ADAPT-HR-/HER2+、ADAPT-TP、TP-II）的汇总分析也提供了值得关注的信息。在713例接受12周短期新辅助治疗的患者中，中位随访60.7个月时，化疗组和化疗豁免/ADC组的iDFS事件发生率分别为7%和13%[6]。这一差异提示，尽管化疗豁免策略在特定人群中展现出前景，但整体应用仍需保持谨慎——尤其是在HR阴性/HER2阳性亚组中，豁免化疗可能伴随更高的复发风险。
新辅助治疗后的病理学完全缓解（pCR），已成为指导HER2阳性乳腺癌术后治疗降阶的核心生物标志物。对于新辅助治疗后达到pCR的患者，继续完成1年双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗是当前标准策略，通常无需额外强化。
而对于non-pCR患者，KATHERINE试验已确立T-DM1作为术后辅助治疗的标准。这本质上属于“升阶”策略，但反过来说，pCR患者因此得以避免T-DM1的升阶治疗，本身也是一种基于治疗反应的降阶。Harbeck在2022年的综述中指出：对于低肿瘤负荷（cN0 cT1）患者，可直接行手术，术后给予12周紫杉醇+1年曲妥珠单抗；而对于II-III期患者，新辅助双靶+化疗后根据pCR状态分层决策已成为标准路径[7]。
中国III期试验HELEN-006则从化疗方案优化的角度提供了新证据。该研究将II-III期HER2阳性乳腺癌患者随机分配至白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（nab-PHP）或TCHP方案进行新辅助治疗。结果显示，nab-PHP组的pCR率达66.7%，TCHP组为57.4%（P=0.034），且nab-PHP组的3-4级不良事件发生率显著更低[8]。这意味着，即使在需要化疗的II-III期患者中，通过优化化疗方案（以白蛋白紫杉醇替代多西他赛+卡铂），同样可以实现治疗强度的合理降阶。
HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗降阶，正逐步从“是否可能”的探索阶段，迈入“对谁可行、如何实施”的精准化实践。综合现有证据，以下几类患者可考虑安全地“做减法”：
第一，pT1N0低危患者：APT试验10年数据为紫杉醇+曲妥珠单抗12周方案提供了坚实的证据基础，10年iDFS率超过91%，已成为该人群的降阶标准[1]。FDA的外部对照分析进一步支持了这一策略[2]。
第二，TILs高表达患者：ShortHER试验10年分析提示，TILs≥20%的患者可能从9周曲妥珠单抗短程方案中获得与1年方案相当的远期生存[3]。这一发现为生物标志物指导下的疗程缩短提供了新思路。
第三，新辅助治疗后达到pCR的患者：pCR是当前最可靠的降阶决策节点。达到pCR的患者可避免T-DM1升阶治疗，继续完成双靶治疗即可。WSG-ADAPT-TP试验进一步表明，在HR+/HER2+患者中，T-DM1新辅助治疗后达到pCR者豁免化疗是可行的[4]。
第四，化疗方案的优化降阶：HELEN-006试验证实，以白蛋白紫杉醇替代TCHP方案中的多西他赛+卡铂，可在不牺牲疗效的前提下降低毒性[8]。
但必须清醒认识到当前证据的局限性。APT试验为单臂设计，缺乏随机对照；ShortHER的非劣效性假设未在所有亚组中得到验证；化疗完全豁免策略在HR阴性亚组中的安全性仍需更大样本验证。WSG三项试验的汇总分析中，化疗豁免组iDFS事件率在数值上高于化疗组（13% vs 7%），提示降阶决策必须高度个体化[6]。
对于临床医生而言，当前更合理的实践框架是：以解剖学风险（肿瘤大小、淋巴结状态）为初始分层，以生物学特征（HR状态、TILs、内在亚型）为精细调校，以治疗反应（pCR）为动态决策节点，在确保不牺牲生存获益的前提下，为合适的患者选择适当强度的治疗方案。未来，随着HER2DX等基因组工具和TILs等免疫微环境标志物获得前瞻性验证，降阶策略有望进一步从“群体水平”走向“个体水平”的精准实施。
参考文献
[1] Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol. 2023;24(3):273-285.
[2] Amiri-Kordestani L, Xie D, Tolaney SM, et al. A Food and Drug Administration analysis of survival outcomes comparing the Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab trial with an external control from historical clinical trials. Ann Oncol. 2020;31(12):1704-1708.
[3] Dieci MV, Bisagni G, Bartolini S, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Survival Outcomes in Early ERBB2-Positive Breast Cancer: 10-Year Analysis of the ShortHER Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025;11(4):386-393.
[4] Harbeck N, Nitz UA, Christgen M, et al. De-Escalated Neoadjuvant Trastuzumab-Emtansine With or Without Endocrine Therapy Versus Trastuzumab With Endocrine Therapy in HR+/HER2+ Early Breast Cancer: 5-Year Survival in the WSG-ADAPT-TP Trial. J Clin Oncol. 2023;41(22):3796-3804.
[5] Garrigós L, Ruiz-Borrego M, Pérez-García JM, et al. A chemotherapy-free, pathological response-adapted strategy using trastuzumab-pertuzumab and T-DM1 in HER2-positive early breast cancer: the PHERGain-2 study. Ann Oncol. 2026;37(6):837-848.
[6] Graeser M, Gluz O, Zu Eulenburg C, et al. Prediction of survival after de-escalated neoadjuvant therapy in HER2-positive early breast cancer: a pooled analysis of three WSG trials. Ann Oncol. 2025;36(11):1366-1378.
[7] Harbeck N. Neoadjuvant and adjuvant treatment of patients with HER2-positive early breast cancer. Breast. 2022;62 Suppl 1:S12-S16.
[8] Chen XC, Jiao DC, Qiao JH, et al. De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel, carboplatin, trastuzumab, and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (HELEN-006): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26(1):27-36.
李有委发布于 12小时前
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